今年夏天，辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗优化治疗试验（ALTTO）的结果引发了激烈的争议。ALTTO试验表明，在术后标准曲妥珠单抗（Herceptin）治疗方案中增加拉帕替尼（Tykerb/Tyverb）不会延长HER2阳性早期乳腺癌患者的生存期。这一结果公布于美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，引起了世界上许多乳腺癌研究人员的意外。
研究详情：【ASCO2014】重磅研究：乳腺癌ALTTO试验结果公布
“这非常令人失望，不只是对于研究者，而是整个研究领域，”会上该研究讨论者George Sledge教授（来自加利福尼亚斯坦福大学医学院）说道。
ASCO主席Clifford Hudis教授（Memorial Sloan Kettering癌症中心乳腺癌医学服务部的主任）指出这一结果对未来乳腺癌药物研究有极大而意义深远的影响。
但是随着时间的推移，美国食品与药物管理局（FDA）仍然保持沉默，FDA本应该根据ALTTO试验的结果开展现场调研。
研究人员预期拉帕替尼和曲妥珠单抗联合会延长生存期，因为新辅助疗法的NeoALTTO试验如此提示。然而，该试验只是简单的显示术前联合治疗会使肿瘤缩小。
许多研究者们假设，肿瘤缩小（也就是病理完全缓解，pCR）是该治疗会延长生命的早期信号。他们希望，ALTTO试验将确认NeoALTTO的信号，联合治疗会延长生存期。为证实这一点，ALTTO试验的失败对癌症药物研制的光明未来产生了怀疑。
FDA是很深信pCR的预后价值，以至于其在2012年发布了一个指导草案，概况了如何加快能够诱导pCR药物应用于临床的审批速度。
目前药物通过审批的速度非常缓慢，因此加快审批速度（的可能性）非常令人兴奋。一般来说，药物必须经过多年的检测才能够认为其能够延长生存期，但是通过加快审批速度，仅仅几个月的研究就可以证实一种药物能够诱导病理完全缓解。理论上，加快审批速度会缩短试验的时间，节省上百万美元，一种新药的审批可以节省出几年的等待时间。
“FDA和许多其他的协会都认为病理完全缓解率的提高是生存期延长的标志物，也是一种直接的指标，”Hudis解释说。如果一种方案能够提高病理完全缓解率，当将其应用到辅助治疗中，它就可以延长生存期。如果这是真的，以此为原则，我们就可以从辅助治疗试验设计中节省几年的时间和上百万的投资。
FDA加快审批速度的指导草案使另一种乳腺癌的治疗药物——帕妥珠单抗（Perjeta，Genentech）在2012年提前上市。基于NeoSPHERE（相关研究：Lancet Oncol 2012 Jan）和TRYPHAENA（相关研究：Ann Oncol 2013 Sep）试验的病理完全缓解结果，帕妥珠单抗才获得批准。直到几年以后，正在进行中的APHINITY试验的结果公布后，我们才会知道帕妥珠单抗的这些病理完全缓解的结果能否转化为生存期的延长。
但是随着NeoALTTO和ALTTO试验结果的公布，APHINITY试验的结果变得更加难以预测，而病理完全缓解对生存期的预测能力也备受争议。
尽管ASCO会议敲响了病理完全缓解的丧钟，但是还有一些不同意的声音出现。
“pCR绝对是预后的一个很好的预测器，”Laura Esserman教授（乳腺肿瘤外科医生，同时也是California大学Carol Franc Buck乳房保健中心主任）认为。“事实胜于雄辩，FDA的指导草案并未撤回，”她在一次采访中指出。
FDA发言人解释，他们正在修正这一指南，但还不能提供修正完成的具体时间。他还不能就这一话题做进一步评论。
同为I-SPY 2试验主要研究者的Esserman教授为病理完全缓解正名，提出了许多理由。
I-SPY试验的目标是加速药物的研制，pCR为其主要评价项目。事实上，2012年，Esserman教授和I-SPY试验的同事们就的研究结果显示，pCR对生存期具有预测作用（相关研究：J Clin Oncol 2012 Sep）。
但是，Kathy Miller教授（Indiana大学医学院内科肿瘤教授）不相信I-SPY试验的结果。她说，尽管有时候病理完全缓解对生存期有预测作用，但并不总是这样。
“pCR是一个不完美的替代品，”她说道。“对于雌激素受体阳性乳腺癌患者而言，它不是生存期的一个好的替代品。而对于三阴性乳腺癌或HER2阳性/雌激素受体阴性乳腺癌患者而言，它是一个比较好的替代品（尽管并不完美）。I-SPY试验的结果主要是在三阴性和HER2阳性的乳腺癌患者中得出的。她解释。
因此，要使药物通过审批，pCR并不是一个可靠的评价项目。Miller教授说道，它可以使我们得到一些最终对我们的患者非常有效的药物。如果真的可以，那么这是一件好事。但是如果我们要采用这一途径，我们这样做的时候需要瞪大双眼，认识到我们很可能会重蹈ALTTO试验的覆辙。ALTTO试验中，（基于病理完全缓解的结果）患者没有如我们认为的那样获益。我们都需要认识到这一点。
但是I-SPY试验的研究者们争论道，ALTTO试验未能确认NeoALTTO试验中的病理完全缓解的结果。ASCO会上公布了ALTTO试验的结果后的几天内，Esserman教授和来自休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的研究者Don Berry教授发表声明：他们不同意病理完全缓解对于预测生存期无效的结论。
他们的观点很多、很杂，或许有些矛盾。两个试验在统计学上存在“惊人的一致性”，统计学家Berry教授说。ASCO会上关于新辅助治疗的评价项目的观点建立在ALTTO试验未复制NeoALTTO试验的结果的基础上。这些观点是由于对统计学差异的显著性的误解和理论缺乏造成的。也就是说，NeoALTTO试验中的病理完全缓解的结果仍为阳性，而ALTTO试验中的无事件生存期的结果为阴性。统计学差异显著并不意味着真实，统计学差异不显著也并不意味着不真实。他解释道。
两个试验中患者人群的不一致增加了统计学一致性的争论。Esserman说。这使我们很难由一个试验的发现去推断另一个试验，她指出。此外，ALTTO试验中意想不到的结果还有许多可能的解释，例如雌激素受体突变状态的差异、淋巴结转移的情况以及治疗的时间和顺序。
“我认为不能因为ALTTO试验的结果就否定病理完全缓解在加快研究进展方面的作用，”她说。“这使我更加确信这样一个重要的模型。我真的不能理解为什么要抛弃这种方法。为什么我们想重新使用审批周期长达15年的方法。我们没有理由不去继续应用这一方法。我个人认为：我们应该压缩审批所需的时间；我们将其归功于患者和科学；目前完全没有下降的态势；目前这一试验中没有迹象表明我们需要抛弃一切。”
“对于I-SPY研究组成员试图忽视ALTTO试验的结果及其意义（病理完全缓解作为替代品），我们并不感到惊奇，”Miller教授反击道。但是加快审批速度的梦想可能会承担风险，她提示到。
“我们还不知道其可能的疗效是否会超过其可能的负面作用，”她解释。“但是我确实认为我们现在才开始承认和探讨其可能的负面作用。不幸的是，这是我们以前就该讨论的问题。我认为，如果时间不同，FDA指南已经生效，NeoALTTO试验将会提前同意拉帕替尼的审批，然后ALTTO试验的结果出现后又会撤销审批。可以接触FDA的一些人，他们会认为那意味着这一过程有效。但是同时，想想多少患者会应用这种费用高、毒性大而（根据标准）不会延长生存期的药物，”Miller教授说。
Miller教授和Esserman教授都同意的一点是ALTTO试验的辐射效果是累积的。
Esserman教授认为，“ALTTO试验的结果带来了很大的困惑。我不确定这是大多数人的观点，我也不确定ASCO会上会有大多数人支持。”但是Esserman教授坚信，I-SPY试验的前途是光明的，将会继续以pCR作为评价项目。“FDA最终的指南不会有太大的意外，”她预测。“I-SPY试验的研究人员仍在工作，FDA也在工作。我们已经接触过他们，我相信这儿没什么东西会改变他们的立场。这一方法将极大的改变患者使用新药的时间。我们当然需要进行这一试验，不会抛弃它。”
编译自：ALTTO Fallout Focuses Debate on the Meaning of pCR，Medscape，July 29,2014
