非小细胞肺癌中的获得性抵抗

大家好，我是来自纪念Sloan Kettering癌症中心的Mark Kris。今年在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了许多新的内容。我想强调一下对EGFR酪氨酸激酶抑制剂出现获得性抵抗的肺癌患者治疗的新进展。我们探讨的患者的EGFR基因突变被激活，当他们应用多韦替尼、埃罗替尼或阿法替尼治疗后，他们大多数会达到持续缓解，然后疾病再次进展。这种情况就叫获得性抵抗。这是癌细胞产生的毒素的生物反应，抵消了这些一开始非常有效的药物。

直到这次会议前，我们还没有一种好的方法来对这些患者进行处理。我们知道60%的患者出现获得性抵抗是由EGFR基因第二位点突变造成的。这些患者EGFR基因存在2处突变。也有一些其他原因：MET的扩增、HER2的扩增和小细胞肺癌的转化。但是这些都非常少见，60%的患者都存在T790M。这些第二位点突变的发现促进了能抵消这些第二位点突变效果的药物的研究。对于慢性髓细胞白血病，已经出现了治疗EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性抵抗的新药。

新药：有效、安全性更好

记住这一方案：当突变激活的患者以前用药治疗时，他们出现了获得性抵抗（几乎都是T790-M造成的）。科学家（集中于Dana-Farber癌症研究所、范德堡大学、纪念Sloan Kettering癌症研究中心和麻省总医院）研制了对T790M和靶向作用于T790M的药物抵抗的模型。在ASCO年会上讨论的3种药物分别是：[AstraZeneca's] AZD9291,Clovis' CO-1686 和[Hanmi's] HM61713（韩国研制的一种药物）。它们的化学组成不同，但是结构上与对第二位点突变有效的化合物相似。

数据非常一致。每种药物都是靶向作用于突变型激酶，不论是单一T790M突变还是双重T790M突变。所有这些药物都非常有效。有效率超过50%。不同群体中数量不同，但是有效率是一致的。当你不考虑置信区间时，你会发现这些药物的有效率超过50%。它们对突变型激酶有作用，而对野生型激酶无效。不良反应（皮疹和腹泻）的严重程度明显低于阿法替尼或埃罗替尼。不良反应也有点不同。我们发现应用Clovis药物后，QT间期发生改变，还出现了需要应用二甲双胍治疗的高血糖。然而，一般说来，不良反应是可以克服的。

改变临床实践的药物

这些药物中哪种是最好的？当我说最好时，我的意思是该药能使这些存在2处EGFR突变的肿瘤缩小的几率最大，同时不良反应最少。一个在进行中的试验将帮我们选择“胜利者”，但是很高兴的告诉大家，我们有3种药物。其最终都显示，有希望使靶向作用于第二位点突变的药物的研制成为现实。其他药物也进入了我们的视野。一种是安斯泰来生产的药物(ASP8273)，另一种是诺华公司生产的药物(EGF816)。它们现在已经进入临床试验，也可能有相同的作用。

我希望这些药物会很快被临床医生使用。其中两种药物（AZD9291和CO-1686）已经被FDA授予突破性进展的称号。它们也可以用于初始治疗。这些药物对单一位点突变也非常有效，因此这种不良反应很少的药物很可能就是未来要使用的药物。

这些药物已经改变了获得性抵抗的患者的临床治疗。由于我们已经有治疗获得性抵抗的药物，对这些患者重新进行组织活检是非常重要的。几乎没有证据证明这些药物在治疗不存在第二位点突变的获得性抵抗的患者中同样有效，因此了解是否存在T790M是非常重要的。我们也可以找出其他的抵抗机制，例如MET扩增和小细胞转化（这会指向一种不同的治疗）。我们已经意识到研制特异性靶向作用于双重突变的新药的希望，剩下的问题只是将这些药物通过临床试验后弄进药房。

编译自：New Agents Topple Resistance in NSCLC. Medscape, Aug 11, 2014.