mCRC一线靶向治疗：抗VEGF还是抗EGFR？
--我看ESMO 2014之结直肠癌专场：口头报告解读（二）
作者：广州中山大学肿瘤医院 陈功
图 陈功教授在ESMO现场
2014年ESMO年会关于结直肠癌领域最重要的口头报告专场“RAS野生型mCRC一线治疗-抗EGFR还是抗VEGF：能有一个最优的策略吗？”于2014年9月29日下午12:45-13:45举行，会议尚未开始，能容纳4000多人的“马德里厅”（本次ESMO会议最大的会议厅）已经座无虚席，可谓万众瞩目。
该专场聚焦在“抗EGFR还是抗VEGF：RAS野生型mCRC的一线治疗之争”，将该领域最重要的两个“头对头”对比研究德国的FIRE-3和美国的CALGB/SWOG 80405放在一起汇报讨论，共有三个口头报告：CALGB 80405研究的RAS结果更新（501 O）和获得转移瘤二次手术切除亚组的结果汇报（LBA 10），以及FIRE-3的独立影像学委员会评估数据更新（LBA 11）。
1） CALGB 80405研究的RAS数据更新：
研究的共同PI、来自美国的LENZ教授代表研究组汇报了80405研究的最新RAS数据。
检测人群：1137的ITT人群中，RAS可分析人群共670例，最终有621例检测到了RAS状态，占55%。对于此比例，会后笔者采访主要研究者VENOOK和LENZ教授，他们解释主要原因是本研究跨度十年，标本保存的原因导致在进行了KRAS检测以后没有足够或合适的标本来进行RAS的检测，大约只有70%的患者还有合适的标本，但这次汇报的资料是在8个星期之内分析完毕，因此，还有部分标本来不及分析，但VENOOK教授认为，这对总体结果不会造成太大影响。
RAS检测技术：检测位点包括KRAS和NRAS的第2、3、4外显子上的12、13、59、61、117和146共12个密码子，一共是26个突变位点，检测方法采用BEAMing法，野生型的截断值为1%。关于1%还是5%的问题，研究者在接受笔者采访中解释说事实上两个截断值都进行了分析，对结果的影响并没统计学差异。
RAS突变情况：本次共有95例检测出RAS突变（15.3%），与FIRE-3、CRYSTAL、PRIME等研究的突变情况一致。RAS的突变位点分布于除NRAS第4外显子以外的其他所有密码子，其中最常见为KRAS第4外显子（5.9%），然后是NRAS的第3外显子（4.2%）、NRAS第2外显子（2.3%）和KRAS第3外显子（1.8%）,有意思的是，本次检测还发现1.8%的KRAS第2外显子突变（入组时要求所有患者均为该外显子无突变）。
RAS分析集的研究结果：
526例RAS全野生型患者，Bev组256，Cet组270，两组相比较，疗效结果分别是：ORR，53.8%对68.6%，p<0.01；PFS，11.3对11.4月，HR=1.1(0.9-1.3)，p=0.31；OS，31.3对32.0月，HR=0.9(0.7-1.1)，p=0.4。其中FOLFOX为化疗基础的390例，Bev对比Cet两组的疗效分别是：PFS，11.0对11.3月，HR=1.1(0.9-1.4)，p=0.3；OS，29.0对32.5月，HR=0.86(0.6-1.1)，p=0.2；FOLFIRI为化疗基础的136例疗效分别是：PFS，11.9对12.7月，HR=1.1(0.7-1.5)，p=0.7；OS，35.2对32.0月，HR=1.1(0.7-1.6)，p=0.7。
KRAS野生但本次RAS检测为突变的95例患者，Bev组对比Cet组，其OS分别是22.3对28.7月，HR=0.74(0.4-1.1)，p=0.21。
研究结论：所有mCRC在确诊时均应检测RAS基因状态，在RAS野生型的患者，一线化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗，均获得了超过30月的生存，而且这些成就是在美国众多的临床机构合作中取得的，说明该结论可以应用到广泛的临床实践中。一线治疗的选择要能体现治疗的目的，并充分考虑治疗的毒副反应。包括剂量强度、治疗时程、二线及后续治疗细节、肿瘤退缩情况等更多信息的公布，可以有助于理解80405与FIRE-3之间的结果差异。
2） CALGB 80405研究中获得二次手术切除亚组群体的数据更新：
主要研究者VENOOK教授报告了该组数据更新，1137例患者中，共有180例获得了潜在根治性的二次手术切除，其中Cet组105例，Bev组75例。在180例手术切除患者中，有132例是在术后一定时间内被判定为达到“无瘤生存状态”（NED，no evidence of disease），其中Bev组50例，Cet组82例。总体而言，132例NED患者的中位OS达64.7月（95%CI：59.8-78.9），两组分别为67.4对64.7月，p=0.56。132例NED患者术后的中位DFS时间是15.9月，两组也没差别。接受手术切除患者中，RAS突变型占13.4%，中位OS为47.9月，显著短于野生型的78.8月，HR=0.52(0.2-1.4)，p=0.2。DFS也存在类似现象，为9.5月对16.1月，HR=0.84，P=0.6。
研究结论认为二次手术切除并达到NED状态是mCRC患者获得治愈机会的关键，中位OS超过5年，而且，接受含Cet治疗的患者更容易获得手术切除并达到NED，尽管最终结局相似，而全RAS基因的检测，也许有助于判断获得二次手术切除群体的预后。
80405试验的这个亚组数据更新，笔者觉得还透露出一个重要信息，那就是也许RAS状态可以做为筛选患者是否适合手术切除的标志物。目前我们仅仅从技术上来判断是否“可切除”，而如果一个患者在接受手术切除转移瘤后出现快速复发，那就算技术上属于可切除，也值得斟酌是否应该切除。80405的这个亚组分析告诉我们，在这组获得手术切除并达NED的亚组群体中，RAS突变者的术后DFS相当短（9个月），这就提示我们，也许这个群体本身就不适合转移瘤切除。当然，因为无法比较，不知道这个群体如果不手术，继续全身治疗，能否达到9个月的疾病稳定。正如研究者最后留给听众的问题一样，应该来前瞻性验证RAS状态对手术适应证筛选的价值。
3）FIRE-3的独立影像学评估结果：
FIRE-3是FOLFIRI+Cet对比FOLFIRI+Bev的III期研究，本次会议研究者报告了独立影像委员会按照RECIST 1.1评估的疗效结果。592例ITT人群中，能完成独立影像学评估的有493例（83%），其中RAS状态可评价并检测为野生型的400例中，330例（83%）能进行独立影像学评估。Cet组与Bev组相比，结果分别如下：
ORR：是研究的主要终点，ITT人群是62.0%对58.0%，p=0.183；独立委员会评估的493例ORR分别是66.5%对55.6%，OR=1.58(95%CI 1.1-2.28)，p=0.016，其中330例RAS野生型患者ORR分别为72.0%对56.1%，OR=2.01(95%CI 1.27-3.19)，p=0.003。
ETS（早期肿瘤退缩）：定义为治疗6周时肿瘤消退≥20%。RAS野生型患者两组的ETS比例分别为68.1%对49.1%，OR=2.22(95%CI 1.41-3.47)，p=0.0005，Cet组有更多患者达到ETS。而ETS者较非ETS者具有更长的生存，Cet组的PFS分别为9.7对5.8月，HR=0.59，P=0.0037，OS分别为38.3对20.5月，HR=0.52，P=0.0023；在Bev组也存在类似现象，PFS分别为11.7对8.3月，HR=0.71，P=0.03，OS分别为31.9对21.2月，HR=0.48，P=0.0001。
DpR（缓解深度）：定义为治疗过程中观察到的肿瘤最大消退程度，与肿瘤基线大小的百分比，比如，CR时因为肿瘤完全消失，此时DpR为100%。经过独立委员会评估，RAS野生型的330例患者，两组的DpR分别为48.9%对32.3%，p<0.0001。经过统计学检验，也发现DpR与OS存在显著相关性。
FIRE-3研究经过独立委员会评估的结果证实Cet组ORR显著提高，带来更多的ETS和更深的肿瘤退缩，而后两者则与OS显著相关。
由于ORR的判断带有一定主观性，因此作为主要研究终点时，国际惯例一般都要求进行独立委员会评估，在2013年ASCO第一次报道时，由于没有进行独立评估，而是研究者自己评估，FIRE-3受到了广泛的质疑与批评。从个人感觉而言，本次FIRE-3的独立委员会评估结果多少有些出人意料，尤其是ORR的结果。一般来说，独立委员会评估往往都会比研究者自己判定要严格，因此，结果往往会更差，而本次FIRE-3研究独立评估的ORR结果则比研究者自己判定的要好得多，并达到了显著的统计学差异，纵观临床研究的历史，实属罕见。
而研究揭示的ETS、DpR与OS的相关性，也提示我们，出了传统的ORR、PFS等终点，也许，ETS和DpR也将会是有意义的疗效评价指标。研究发现，ETS能显著预测OS，而且与治疗方法无关，意思就是不论使用何种治疗方法，ETS者OS较非ETS者显著延长，而不同的治疗方法，可能带来不同的ETS比例，例如，FIRE-3研究中，Cet组治疗能较Bev组带来更多的ETS。当然，做为新的指标，需要更多的、前瞻性研究来验证ETS、DpR做为mCRC治疗疗效评价终点的价值。
4） 问题及专家点评：
本专场口头报告并没有按照常规设置观众提问，而是由大会主席对每一个研究提出1-2个很有代表性的问题，现场请研究者回答。这些问题如下：
CALGB 80405的RAS检测：采用BEAMing法检测并选取1%做为截断值的理念是为何？与其他检测方法/截断值如何比较？这会成为分子检测的一个新标准吗？
CALGB 80405切除率的问题：如何解释导致两组间切除率不平衡的原因？这可能是造成OS差异的原因吗？
FIRE-3：ORR做为主要研究终点，为何当初的ITT人群分析中Cet组并没有显著的优势，而今天却有了？（听到这个问题时，全场观众发出了笑声），从结果看ETS与DpR相关，DpR与OS相关（不是很一致），那么，DpR的增加真的可以解释OS的延长吗？
给所有专家的问题：对于80405与FIRE-3的结果差异，你的假说是什么？是患者群体特征不同？是治疗特征不同？是2线及后续治疗不同？还是其他的？
在研究者对上述这些问题进行了回答以后，包括两位主席德国的Dirk Arnold教授和意大利的Fortunato Ciardiello教授，以及两位特邀嘉宾西班牙的Andres Cervantes教授和意大利的Alberto Sobrero教授，分别就“RAS野生型mCRC一线治疗-抗EGFR还是抗VEGF：能有一个最优的策略吗？”这一主题来发表自己总结性的声明。
那么，对于上述问题，你一定很想知道每位研究者是如何回答的吧？你一定也很想知道四位特邀嘉宾分别做了什么样的总结声明，能为我们自己的临床实践带来什么样的参考？如果你很想知道这些，今天因为篇幅和时间有限，明天为你奉送，敬请关注。或者，你也可以自己先回答一下这些问题，到时看看你的理解与国际专家的理解有何异同。
Stay with me, Please！
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