在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。
方勇，博士，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科主任医师。浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委兼秘书，青年委员会常务副主任委员。
根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。
皮肤毒性
许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。
常见的皮肤毒性反应包括弥漫性痤疮样皮疹和非痤疮样皮损，后者即PIRDE综合征，包括手足综合征、毛发卷曲变细且易断、瘙痒、皮肤干燥、口腔或鼻黏膜小溃疡、光敏及荨麻疹。
弥漫性痤疮样皮疹为典型的皮肤毒性改变，发生率约为66%，其中严重毒性反应占5%~10%，具有剂量依赖性，于治疗1周后开始出现。主要累及皮脂腺丰富的颜面、躯干，约1个月后红斑丘疹和脓疱可结痂，最后遗留持久的红斑、毛细血管扩张及皮肤干燥。虽然痤疮样皮疹不会危及生命，但可并发局部感染，影响患者美容要求，甚至降低患者的生存质量。所以，目前有提议在开始使用EGFR抑制剂时，同时口服四环素类抗生素联合局部低效能糖皮质激素，如多西环素100 mg、每日两次，联合2.5%的氢化可的松外用6~8周。对于≥3级的皮疹[不良反应常见术语标准（CTCAE）]，除予以抗生素及激素治疗外，还需对EGFR抑制剂进行剂量调整。
多激酶抑制剂及其他血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂的使用可出现典型的手足综合征。这种毒性有别于化疗药物所诱发的皮损，表现为外伤或摩擦部位起水泡及过度角化，其中过度角化发生率超过50%，而索拉非尼的发生率明显高于舒尼替尼（30%~60%对10%~20%）。目前国际共识建议：治疗开始前去除皮肤老茧或过度角化皮肤；避免热水浸泡手足；穿宽松棉质鞋袜；避免清洁剂摩擦皮肤及按摩；避免打字及使用掌上电子设备；避免手足负荷过大的运动。对于≥CTCAE 3级的手足综合征，需及时调整药物剂量。在一项索拉非尼治疗肾细胞癌的回顾性研究中，发现治疗药物诱发了角化棘皮瘤及皮肤鳞癌，在这种情况下继续用药还是停药尚无明确指南。索拉非尼及舒尼替尼还可并发手足红斑伴脂溢性皮炎、暂时性脱发、头皮感觉障碍、头发褪色等。
心血管系统毒性
靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。
曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物所诱发的心脏毒性
曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。在一项曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌的试验中，心脏毒性的发生率为0~3.9%。既往或同时使用蒽环类药物、年龄＞50岁是曲妥珠单抗进行辅助治疗时相关心脏毒性的危险因素。为监测该毒性，在使用曲妥珠单抗进行乳腺癌辅助治疗前及治疗开始后第3、6、12个月时应复查LVEF，而治疗转移性乳腺癌时，则在出现临床症状时复查LVEF。LVEF基线较前下降16%或下降10%~15%但已低于正常值下限时，需暂停曲妥珠单抗4周，复测LVEF未恢复，则永久停药，而对于已合并临床心衰患者，禁用曲妥珠单抗。多数情况下，曲妥珠单抗相关的心脏毒性具有可逆性，且对于标准心衰治疗有效，很多患者能够耐受继续用药或者重新给药。
帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。
VEGF通路抑制剂的心脏毒性
VEGF靶向治疗可诱发LVEF下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。
在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。
接受索拉非尼、瑞戈非尼及贝伐珠单抗治疗时，可并发心肌缺血。有蒽环类药物用药史、心血管疾病既往史及老年患者，在使用贝伐珠单抗及其他抗血管生成TKI治疗开始前须评估基线LVEF，治疗过程中要密切关注这类患者的心功能。
在VEGFR-TKI中，舒尼替尼及凡德他尼最易诱发QTc间期延长，而其他的VEGFR-TKI很少影响QTc间期。使用VEGFR-TKI治疗时须明确患者是否同时合并其他影响QTc间期的药物，若已存在QTc间期延长、正服用抗心律失常药物、有基础心脏病、心动过缓或电解质紊乱，则QTc间期延长的风险增加。由于强效细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂可增加抗血管生成TKI的血浆浓度，所以联用时要相应调整VEGFR-TKI的剂量。
VEGF通路抑制剂的血管毒性
高血压 VEGF通过介导扩血管一氧化氮（NO）的产生维护血管的稳定及通过新生血管减低血管阻力，这与降低血压密切相关，所以不难理解VEGF通路抑制剂会诱发高血压。
目前市售的所有此类药物均具有高血压的副作用，如单克隆抗体贝伐珠单抗、阿柏西普；多激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、帕唑替尼、瑞戈非尼等。高血压的总发生率为22%~25%，其中严重高血压发生率为7%~8%。有研究表明，治疗过程中无论是收缩压还是舒张压升高，都可能提示该类药物有效。
美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。
动脉及静脉血栓形成 VEGF抗体贝伐珠单抗及很多抗血管生成TKI均可增加动脉血栓栓塞（ATE）的风险。由于有ATE病史、年龄＞65岁的患者出现ATE的风险最高，所以对于这类患者须谨慎使用贝伐珠单抗。若贝伐珠单抗治疗过程中，出现≥CTCAE 3级的新发ATE或原有ATE加重，则须停药。对能明确获益于贝伐珠单抗治疗的患者及在有风险性情况下仍愿意接受治疗的患者，可在服用抗凝药物的同时，继续贝伐珠单抗治疗。接受抗血管生成TKI的高危患者（如ATE既往史），可同时服用低剂量的阿司匹林；若发生ATE，则须停用靶向药物，并进行常规的抗栓治疗。能获益于抗血管生成TKI的患者，再次使用时须谨慎评估。
目前尚无证据表明，抗VEGF信号通路的靶向药物能增加静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但是对于治疗过程中出现VTE的患者继续贝伐珠单抗治疗应该因人而异。若能从贝伐珠单抗治疗中明确获益，可同时服用抗凝药物；若在抗血管生成TKI治疗过程中出现VTE，最好暂停靶向药物并同时行抗凝治疗。
蛋白尿或肾病综合征 所有的VEGF靶向药物均可并发蛋白尿，但很少出血且合并大量蛋白尿，更罕有肾病综合征。VEGF抑制剂相关的蛋白尿很少产生时无临床症状，多在尿液检查时发现，且多伴有高血压，其中21%~36%为轻度蛋白尿，CTCAE 3~4级的蛋白尿约为2%。抗血管生成TKI相关的轻度蛋白尿发生率也是21%~36%，CTCAE 3~4级的蛋白尿发生率为6.5%。基础肾病及高血压为VEGF靶向药物相关蛋白尿的危险因素，治疗开始前及过程中需要定期复查尿常规。尿蛋白＞2 g/24 h，须暂停贝伐珠单抗，若诱发肾病综合征，则须停用靶向药物。在停用抗VEGF药物后，尿蛋白明显减少，但可遗留持续少量蛋白尿。对于VEGF靶向药物诱发的蛋白尿，目前无明确的治疗方法，但基于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物可降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，同时降低可能的心脏不良事件，可推荐使用。
出血 VEGF靶向药物还有一个常见副作用，即增加出血风险。轻度的鼻出血最为常见，而约2%~3%的患者并发严重的、甚至致死性的出血，如肺鳞癌大咯血、消化道出血、呕血、颅内出血、鼻出血及阴道出血。有鉴于此，贝伐珠单抗禁用于肺鳞癌及3个月内有出血病史的患者。既往曾有个案报道，肝细胞肝癌并发脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后出现致死性的颅内出血。但后期的数据表明，即便是对于非出血性脑转移及复发性脑胶质瘤的患者颅内出血的风险也比较低，所以这类患者可接受VEGF抑制剂的治疗。
伤口愈合延迟 贝伐珠单抗及抗血管生成TKI由于抑制血管再生，可致伤口愈合延迟。所以除非特殊情况，一般围手术期需停用贝伐珠单抗至少28天；若临床情况允许，最好在手术前停用贝伐珠单抗至少4周或抗血管生成TKI至少1周，并于术后2~4周伤口基本愈合后，再开始用药。
肺毒性
分子靶向药物相关的肺毒性也是比较常见的。EGFR-TKI及哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司可诱发间质性肺炎。EGFR-TKI通过干扰Ⅱ型肺泡上皮细胞修复肺泡壁，诱发肺间质纤维化，出现短期内急剧加重的呼吸困难，其发生率约为1%，通常发生于用药后前2~3周，有基础肺病及吸烟患者的发病风险会增加，该并发症死亡率约33.3%。其他的靶向药物也可并发肺毒性，如治疗慢性粒细胞白血病及胃肠道间质瘤的靶向药物伊马替尼可致水钠潴留、肺水肿；VEGR信号通路的单克隆抗体及小分子TKI诱发出血、肺栓塞、肺部肿瘤空洞化；西妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗使用时可出现输液反应，并诱发肺部支气管痉挛。
由于发生肺毒性时肺部的临床表现不具有特异性，所以其诊断属于排除性诊断。若用药后短期内出现无其他呼吸道疾病可以解释的肺炎，在停用靶向药物或同时使用糖皮质激素后肺炎好转的情况下，须做出拟诊。若出现药物相关肺毒性，继续治疗、停药还是换药要视情况而定。目前并无其他特效治疗方案，多以支持治疗为主，如停药、吸氧，必要时呼吸机支持。可同时使用糖皮质激素，但须防止继发感染。
消化道毒性
分子靶向药物相关的消化道毒性表现为：消化道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等，多见于抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗；并发轻度的腹泻、恶心及呕吐，多见于抗血管生成TKI。在临床试验中，腹泻的发生率为30%~79%，其中3%~17%为CTCAE 3~4级的严重腹泻。恶心及呕吐的发生率分别为30%~58%、10%~48%，舒尼替尼发生率最高，而索拉非尼则最低。长期接受索拉非尼治疗的患者，可出现胰腺萎缩，且可并发胰腺外分泌功能不全及顽固的腹泻。腹泻、恶心呕吐病症多经对症治疗后好转。若出现CTCAE 3~4级的严重腹泻需要停药并调整剂量。但须强调一点，索拉非尼及舒尼替尼相关的恶心呕吐，应避免使用5-羟色胺3（5-HT3）抑制剂，防止出现QTc间期延长及尖端扭转型室速。
消化道穿孔并不常见，但后果严重，在行贝伐珠单抗治疗的结直肠癌患者及上皮性卵巢癌患者中最易发生，其中前者发生率为1%~4%，后者为1.3%~3%。对于贝伐珠单抗治疗过程中的急性腹痛要予以高度的重视。索拉非尼、舒尼替尼还可诱发肝功能异常，转氨酶升高、肝功能衰竭及死亡。若舒尼替尼治疗过程中出现胆红素升高＞3倍正常值上限、天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞3倍正常值上限，均须停药。
血液系统毒性
红细胞生成异常及骨髓抑制
舒尼替尼在治疗肾细胞癌的过程中出现了周期性的血红蛋白变化，若同时缺乏叶酸，可出现巨红细胞症。在索拉非尼、贝伐珠单抗及阿西替尼治疗中也并发了红细胞增多症，其具体机制尚不明确。在服用抗血管生成TKI过程中，尤其是舒尼替尼及索拉非尼，可并发骨髓抑制，出现白细胞减少及血小板减少。若反复出现CTCAE 3~4级中性粒细胞减少、超过5天的白细胞减少以及发热性中性粒细胞减少，均须调整药物剂量。
其他毒副作用
VEGFR-TKI可诱发神经系统毒性，如可逆性后脑白质综合征（RPLS），一种少见的临床影像学综合征，常继发于脑部毛细血管渗漏，表现为头痛、意识改变、视力障碍及癫痫。发病时须迅速控制血压并停用药物。VEGFR-TKI还可并发其他的毒副作用，部分副作用在某种药物更为常见，如舒尼替尼并发甲状腺功能下降；贝伐珠单抗及舒尼替尼并发下颌骨坏死（ONJ）、黏膜炎；贝伐珠单抗及阿柏西普并发发音困难。索拉非尼及贝伐珠单抗还具有特异性毒性反应，即索拉非尼并发肌肉减少症，贝伐珠单抗并发少见的鼻中隔穿孔。
总结
分子靶向药物由于具有靶向性治疗特点，提高了肿瘤治疗效果，被广泛使用；同时随着分子生物学的发展，必将会有更多的靶向药物应用于临床。每种药物均可并发一定的毒副作用，部分可影响患者生活质量，甚至威胁生命。了解并识别治疗相关的毒副作用，有利于临床医师在药物治疗前筛选合适的病人；同时也需要在做好患者心理工作，提高治疗安全性、患者依从性。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
