胃肠道间质瘤（GIST）于1983年由Mazur和Clark 等首次提出，直至1998年Hirota 等（Science 1998,279:577）发现 GIST 细胞具有卡哈尔（Cajal）细胞的特性，且KIT原癌基因获得性功能突变是GIST发生的主要原因之后，才开始有针对性地开发GIST的靶向治疗药物。2001年，Joensuu 等报告了首例晚期GIST 受试者接受分子靶向药物甲磺酸伊马替尼（简称伊马替尼）治疗有效，2002年美国食品与药物管理局（FDA）正式批准伊马替尼作为 GIST 的标准用药，开创了 GIST的分子靶向治疗新时代。
王雅杰，主任医师，教授，博士生导师，第二军医大学附属长海医院肿瘤科主任。先后承担国家自然科学基金、上海市科委的重大医学项目等研究课题。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗复发转移/不可切除GIST
伊马替尼
伊马替尼是首个被批准用于复发转移/不可切除GIST治疗的TKI药物，一系列的随机对照研究结果显示其临床获益率可达84%，中位无进展生存（PFS）期可达24～26个月，中位总生存（OS）期近5年，而多达25%的患者存活超过9年（Ther Adv Med Oncol 2014,6:115）,与以往包括化疗在内综合治疗的中位29个月的OS相比，是晚期GIST药物治疗的里程碑式跨越。
接下来，临床医师面临的问题就是伊马替尼治疗晚期GIST最佳疗程的时限为多久？是否需要终生服药? 为此，法国学者Blay 牵头开展了BFR14 系列研究，将接受伊马替尼治疗1年、2年和5年后病情无进展［完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）］的患者进行随机分组至继续治疗组或终止伊马替尼治疗。结果显示，与持续治疗组相比，终止治疗组患者会出现快速的疾病进展，这提示1～5年的持续治疗仍然无法致疾病长期控制，可能需要终身服药来巩固疗效。
然而，随着治疗时间的延长，部分患者会逐渐出现继发耐药，约50%的晚期GIST患者在服用伊马替尼24～36个月出现疾病进展。其中，50%～80%的继发耐药是由于出现基因继发突变，不同的继发突变会出现在同一个或不同的肿瘤结节中。继发突变通常出现在KIT外显子11原发突变的患者中，常见继发性突变为KIT 外显子13、14、17、18，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）继发突变罕见。其他的继发性耐药原因还包括PI3K/AKT/mTOR通路激活、KIT基因扩增及血药浓度不足等。
大约有10%～15%的晚期GIST患者在使用伊马替尼不足6个月即出现疾病进展（原发性耐药，约5%的患者在服用伊马替尼2个月内就表现为原发性耐药），约5%～10%是由PDGFR基因突变所致，其中60%为PDGFR基因外显子18的点突变（D842V）。原发性耐药的其他原因还包括BRAF外显子15突变导致KIT下游通路RAS/MEK/ERK改变等。另外，KIT外显子9 突变使得伊马替尼的标准剂量（400 mg/d）对患者的有效率明显低于KIT外显子11突变患者，患者也易产生原发性或继发性耐药。
对于复发转移/不可切除GIST，在无基因突变点检测的情况下，给予超标准剂量的800 mg/d疗效是否会更好？为此，研究者开展了开展了EORTC 62005和SWOG Intergroup S0033 两个Ⅲ期研究进行了验证。研究结果显示，两个剂量组的近期疗效相似，临床受益率均超过65%，两组的PFS和OS也相似。对这两项研究进行荟萃分析，亚组结果显示，800 mg/d的剂量可使KIT 9外显子突变组获得更长的PFS期（19个月对 6个月，P=0.017），但OS无受益。S0033研究10年的随访结果显示，22%的患者可在接受伊马替尼治疗下存活10年以上，但总体是KIT外显子9突变组的OS期明显短于KIT外显子11突变组（George Demetri，2014 ASCO）。
对于服用伊马替尼400 mg/d出现疾病进展，研究提示增加伊马替尼剂量可使1/3患者重新获益，其中主要受益者为KIT外显子9突变患者。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）对于接受伊马替尼400 mg/d治疗进展的晚期GIST患者，建议增加剂量，也主要是考虑到KIT外显子9突变患者能从高剂量伊马替尼中获益；如果已知为KIT外显子9突变患者，则一线治疗可选择伊马替尼 800 mg/d (Ann Oncol 2014；25)。
舒尼替尼
对于疾病进展或者不能耐受高剂量伊马替尼的患者，苹果酸舒尼替尼（简称舒尼替尼）与安慰剂对比的Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼可显著提高患者PFS期，且亚组分析显示，KIT外显子9突变和野生型患者的效果好于KIT外显子11突变者（Lancet 2006,368:1329）。对于KIT外显子9突变患者伊马替尼400 mg/d出现疾病进展时，是应该首选增加伊马替尼剂量至600～800 mg/d，还是选择舒尼替尼治疗，目前尚无头对头的临床研究，期待今后会有这样的头对头研究以指导KIT外显子9突变患者的治疗。
尼洛替尼
对于伊马替尼和舒尼替尼均治疗失败的晚期GIST患者，2012年公布的尼洛替尼（nilotinib）的三线治疗结果令人失望。尼洛替尼是一种Bcr-Abl、KIT和PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，作用机制与伊马替尼相似。在临床前期及Ⅰ～Ⅱ期临床试验中显示出其对伊马替尼耐药的KIT外显子11和13或17的双重突变有效，且其药代动力学也显示出比伊马替尼更优的特性。但在一项入组了248例对于伊马替尼和舒尼替尼均治疗失败的晚期GIST患者的Ⅲ期临床研究（ENESTg3）中，并未显示出尼洛替尼比最佳支持组有更长的患者生存。接下来作为一线的Ⅲ期临床研究（ENESTgl）也未能得到预期结果，因而尼洛替尼没有获批准GIST的适应证（Ann Oncol 2012,23:1680）。
瑞格非尼（regorafenib）
瑞格非尼为多靶点激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，其作用机制包括抗肿瘤血管生成、直接抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤微环境调节，其作为三线靶向治疗药物，可显著延长伊马替尼和舒尼替尼均治疗失败的晚期GIST患者的PFS期并显著改善OS。2013年，美国食品与药物管理局（FDA）已批准瑞格非尼用于复发转移/不可切除GIST的三线治疗。
一项名为GRID的Ⅲ期研究共入组199例经伊马替尼或舒尼替尼治疗后进展、不能手术切除的患者，随机进入瑞格非尼或安慰剂组。结果显示，接受瑞格非尼组患者的PFS期比安慰剂组平均延长3.9个月（4.8 个月对0.9 个月，风险比0.27，P＜0.0001）。瑞格非尼的常见不良反应为虚弱和疲劳、手足综合征、腹泻、食欲不振、高血压及口腔溃疡等（Lancet 2013,381:295）。
普纳替尼（ponatinib）
口服TKI普纳替尼（ponatinib）在一项治疗至少一种TKI治疗失败后转移/无法切除的GIST患者的Ⅱ期临床研究中显示出很好的疗效。我们期待更多的Ⅲ期研究结果对此加以验证。
非TKI治疗复发转移/不可切除GIST
在TKI基础上联合其它信号通路的抑制剂，是TKI治疗耐药或逆转TKI耐药的策略。Pl3K/AKT/mTOR 是受体络氨酸激酶作用点的下游重要的信号通路。在野生型 GIST中，mTOR 激活比例可高达73.9%，远高于KIT突变者的38.4%，因此，mTOR 通路激活可能是野生型 GIST 耐药的机制之一。mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）联合伊马替尼治疗伊马替尼治疗后进展，或伊马替尼、舒尼替尼治疗均进展的二线和三线的Ⅱ期临床研究显示，服用依维莫司 2.5 mg/d 联合伊马替尼 600 mg/d，观察终点为4个月的 PFS率，结果表明，作为二线和三线治疗，两组患者4个月PFS率分别为17% 和37%；中位PFS期分别为1.9个月和3.5个月，中位OS期分别为14.9个月和10.7个月，有进一步探索的价值。
伊马替尼在GIST辅助治疗的研究进展
ACOSOG Z9001研究奠定了伊马替尼在肿瘤直径＞3 cm 患者中的辅助治疗地位。与安慰剂组相比，术后给予1年的400 mg/d伊马替尼治疗可使术后1年的复发风险降低65%，5年的复发风险降低40%。然而，由于安慰剂组复发后可接受伊马替尼的治疗，致使两组间的OS相似。接下来的SSGXVIII研究则比较了术后高危患者接受1年和3年伊马替尼治疗的结果。研究显示，1年治疗和3年治疗的3年无复发生存率分别为86.6%和60.1%；5年无复发生存率分别为65.6%和47.9%，均有显著的统计学差异。然而，通过解析上述结果我们仍然可以看到，即便接受3年的伊马替尼治疗辅助治疗，高危组仍有近35%患者出现疾病复发，提示继续延长治疗可能会带来更好的疾病控制。为此，一项非随机、开放、多中心的PERSIST-5 Ⅱ期研究，将≥2 cm原发GIST（任何部位）且核分裂像≥5/50 高倍视野（HPF）或≥5 cm原发非胃GIST的术后患者，给予5年伊马替尼辅助治疗，以分析其PFS和OS。该研究已于2010年启动，期待其结果的公布。
总之， GIST的靶向治疗已经取得了令人瞩目的结果。但随着治疗时间的延长，出现的耐药问题是制约GIST患者长期生存的主要因素。亟需开发新一代的靶向药物为GIST患者的治疗提供更多的可选药物。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
