胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的软组织肿瘤。原发性GIST首选手术治疗，对于中高危患者，术后建议给予辅助性靶向治疗。对于晚期GIST，提倡以靶向治疗为主的综合治疗。笔者在此就晚期GIST的综合治疗进行概述。
周烨，复旦大学附属肿瘤医院副主任医师，从事胃癌及胃肠间质瘤的诊断及综合治疗。CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员，上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员。
晚期GIST的一线治疗
在未出现靶向药物之前，手术是治疗晚期GIST的唯一手段，但是完整切除率仅为30%，术后中位生存期为18~24个月，而无法手术治疗者的中位生存时间仅为12个月，5年生存率为35%。随着对GIST发病机制的认识，发现85%~90%的GIST患者中存在酪氨酸激酶受体基因C-KIT或PDGFRA突变，使得肿瘤细胞在配体缺失的条件下通过一系列的自发性信号传导诱导相应的细胞功能，包括增殖、分化、凋亡等。而酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可结合于C-KIT及PDGFRA所表达蛋白的细胞外膜区，抑制细胞的信号传导及其导致的细胞功能改变。
最早关于伊马替尼治疗晚期GIST的B2222临床研究共入组了147例晚期不可手术的GIST患者，结果提示伊马替尼可使得82%的GIST患者获得部分缓解/疾病稳定（PR/SD），于是美国食品与药物管理局（FDA）于2002年批准伊马替尼用于转移或复发性GIST的一线治疗，长期随访发现这部分患者的中位至疾病进展时间（TTP）为24个月，中位总生存（OS）期可达57个月。随后欧洲和美国分别进行了关于晚期GIST患者应用伊马替尼治疗的两项大型临床研究EORTC 62005和SWOG S0033，此两组研究设计相似，都分为伊马替尼低剂量400 mg/d组和伊马替尼高剂量800 mg/d组，若伊马替尼400 mg/d组在治疗过程中出现肿瘤进展，则交叉进入伊马替尼800 mg/d组。两组研究的荟萃分析提示，伊马替尼剂量选择应该根据患者的基因突变类型，对于C-KIT外显子 11突变患者和野生型患者建议给予400 mg/d的伊马替尼，而对于C-KIT外显子 9突变患者建议给予伊马替尼800 mg/d。
关于服用伊马替尼治疗时限，主要是基于法国的BFR14研究，入组伊马替尼治疗后肿瘤控制的患者，一组人群予以停药，另一组人群予以继续服用伊马替尼治疗。结果发现，服药1年的患者尽管取得肿瘤控制的疗效，但一旦中断治疗后，其中位无进展生存（PFS）期为7个月，而连续服药组则为29个月；而服药3年后肿瘤控制良好者，中断治疗组的中位PFS为9个月，连续服药组为49个月。因而研究者提出，对于晚期GIST患者应连续用药，直至肿瘤进展或出现无法耐受药物的不良反应。
小结 对于晚期GIST患者予以伊马替尼一线治疗，剂量选择应参照患者的基因突变类型。建议C-KIT外显子11突变患者和野生型患者接受400 mg/d伊马替尼治疗，而对于C-KIT外显子 9突变患者，建议给予800 mg/d伊马替尼。患者应该连续服药，直至肿瘤进展或出现无法耐受药物的不良反应。
晚期GIST一线治疗失败后的药物治疗
虽然伊马替尼治疗可以使70%~80%的晚期GIST患者获益，但是50%的患者在治疗2年后出现肿瘤进展，其原因是多方面的，包括血药浓度下降、患者依从性降低自行减量、肿瘤出现继发性基因突变等。
对于接受一线治疗仍发生肿瘤进展的晚期GIST患者，药物治疗有两种选择。
一种为伊马替尼加量至800 mg/d，在SWOG S0033研究中，低剂量伊马替尼组中有133例患者因疾病进展加量至800 mg/d，其中31%的患者获得PR/SD，中位PFS期为5个月，中位OS期可达19个月。而在EORTC 62005研究中，低剂量伊马替尼组患者中133例患者因疾病进展加量至800 mg/d，其中29%患者获得PR/SD，中位PFS期为81天。
另一种选择为改用新的靶向药物舒尼替尼，其亦为酪氨酸激酶抑制剂，不仅可以和C-KIT、PDGFRA结合，也作用于VEGFR1～3、FLT3、CSF-1R和RET。在 A6181004 Ⅲ期临床研究中，接受伊马替尼治疗后肿瘤进展的患者被分为两组：治疗组207例患者，服用舒尼替尼 50 mg/d，服用4周后停用2周；对照组105例患者服用安慰剂，若对照组出现肿瘤进展则交叉至舒尼替尼组。结果显示，舒尼替尼组中位TTP为6.7个月，而安慰剂组仅为1.5个月，因而FDA批准舒尼替尼为治疗晚期GIST患者的二线治疗药物。考虑到患者的不良反应，可推荐患者服用舒尼替尼37.5 mg/d，连续服用，预期中位PFS期可达34.1周。
对于一、二线治疗均失败的GIST患者，当前FDA批准的三线靶向治疗药物为regorafenib。GRID为一项Ⅲ期前瞻性、随机、对照临床研究，入组患者均为一、二线治疗失败的晚期GIST患者，其中治疗组133例患者接受regorafenib治疗，每日160 mg，对照组66例患者，口服安慰剂。治疗组中位PFS期为4.8个月，对照组为0.9个月。最常见的3级以上不良反应为高血压、手足综合征和腹泻。
小结 中国GIST诊疗共识建议，对于晚期GIST患者一线低剂量伊马替尼治疗失败后，可以给予高剂量伊马替尼治疗或改用舒尼替尼。FDA批准regorafenib为其三线治疗药物。
晚期GIST靶向治疗失败后的手术治疗
虽然晚期GIST患者多接受靶向治疗，但仍有许多患者在治疗过程中出现了肿瘤进展，而二、三线靶向治疗的中位PFS期维持于6个月左右。对于靶向药物治疗失败后发生肿瘤进展的患者接受手术治疗的疗效，目前多项回顾性临床报告的结果并不乐观。Raut等对69例晚期GIST患者服用伊马替尼治疗后接受手术治疗的疗效进行了分析，根据伊马替尼治疗疗效不同分成3组：疾病控制组（肿瘤无变化或肿瘤缩小），局部进展组（少量肿瘤病灶较前进展、且术前评估为可切除病灶）和广泛进展组（多个病灶较前进展、且术前评估无法行完整切除），中位随访时间为14.6个月。3组的完整切除率分别为96%、84%和57%，1年生存率分别为95%、86%和0%，提示肿瘤进展后接受手术治疗的疗效劣于肿瘤控制者。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）和意大利Gronchi的回顾性分析亦提示相同的结论。来自MSKCC的40例服用伊马替尼治疗后接受手术治疗的患者依据术前伊马替尼的疗效分为3组——肿瘤控制组、单病灶耐药组（1个病灶进展）和多病灶耐药组（＞1个病灶进展），3组患者的R1切除率分别为85%、46%和29%。中位随访15个月，中位PFS期有显著性差异，肿瘤控制组在随访期内中位PFS期未达到，后两组分别为12个月及5个月。Gronchi等回顾性分析了38例接受手术治疗的患者，27例术前伊马替尼治疗获得PR/SD的患者的术后1年及2年PFS率分别是96%和69%，而8例因局部进展而接受手术治疗的患者均于术后1年内死亡。因而对于伊马替尼治疗失败后所进行的手术治疗可能只为姑息性治疗，术后患者多由于无有效的靶向治疗药物而发生肿瘤进展。
关于舒尼替尼治疗后患者接受手术治疗的个案报告较多，大样本的回顾性报告则较少。Raut报告了50例转移性GIST患者经舒尼替尼中位治疗6.7个月后再接受手术治疗，术后的中位PFS期为5.8个月，OS期为16.4个月。依据舒尼替尼治疗的疗效分为3组，即肿瘤控制组、局部进展组及广泛进展组。3组的R0/R1切除率分别为40%、64%和39%。其术后的并发症发生率为54%，再手术率达16%。因此，对于接受了舒尼替尼治疗后的患者是否需要进行手术治疗需要全面综合评估，应慎重考虑其手术并发症与可能的疗效之间的关系。
对于靶向失败的肝转移灶可考虑进行肝动脉栓塞联合化疗栓塞，Kobayashi报告其中位PFS期和OS期分别为7个月和9.7个月；6个月、1年和3年的PFS率可达78.7%、31.4%和31.4%；6个月、1年和3年的OS率可达78.6%、45.8%和45.8%。
小结 一旦靶向治疗失败后肿瘤广泛进展，一般在出现出血、梗阻及穿孔等情况需要进行急诊手术，考虑到手术获益率较低，术前需要积极评估。
不推荐晚期GIST靶向治疗前行减瘤术
两项大型Ⅲ期临床研究发现，肿瘤大小是影响晚期GIST治疗的独立预后因素之一，故有学者提出是否可在靶向治疗前通过减瘤手术降低伊马替尼治疗时肿瘤负荷，从而提高伊马替尼的疗效，延长肿瘤控制时间。韩国An的一项回顾性研究分析了249例复发或转移性GIST患者，中位随访时间为 44个月，其中35例患者于伊马替尼治疗前行减瘤手术，减瘤率＞75%，其余214例患者未行手术治疗或减瘤率＜75%，且行靶向治疗。尽管减瘤术使得手术患者在伊马替尼治疗时的肿瘤体积明显小于后者，但多因素分析提示，突变类型、首诊时肿瘤大小及粒细胞计数与PFS相关；年龄及首诊时肿瘤大小与OS相关；而减瘤术与预后无关。因而对于复发或转移性GIST患者仍首选伊马替尼治疗，而非手术治疗。
小结 美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国专家共识均指出，晚期GIST的一线治疗为伊马替尼靶向治疗，对于靶向治疗前行减瘤术能否提高伊马替尼治疗的疗效，现无前瞻性的临床研究，但回顾性分析提示减瘤术与患者靶向治疗后的预后无关。
晚期GIST靶向治疗肿瘤控制后的手术治疗
前已述及，对于在靶向治疗中肿瘤获得良好控制者，其手术疗效要优于肿瘤进展者，但患者是否可以真正从手术治疗中获益？
欧洲的Bauer进行了一项多中心回顾性研究，纳入了239例接受靶向治疗及手术的复发或转移性GIST患者，完整切除（R0/R1）者的中位OS期为8.7年，而R2切除者中位OS期为5.3年。其中伊马替尼治疗疗效为PR/SD并接受R0/R1切除者的中位OS期及术后PFS期至随访结束还未达到，而R2切除者分别为5.1年及1.9年。多因素分析发现女性、术前较短的伊马替尼治疗时间、R0/R1、伊马替尼治疗疗效为PR/SD、单纯肝转移者预后良好，可获得较长的OS期。此研究入组患者较多，随访时间较长，其预后和单纯靶向药物治疗复发或转移GIST患者的历史数据相比，提示在相同伊马替尼治疗疗效的前提下，联合R0/R1手术使得肿瘤患者获得更长的生存期。此研究为回顾性的单臂研究，入组人群都是经手术医生高选择性患者，一般状态良好，病灶相对较小或局限才有机会接受手术治疗，而这些因素可影响伊马替尼治疗的疗效，因而无法客观评估手术在这些患者生存中所起的作用。
对于伊马替尼治疗有效患者，为了客观评估病灶达到可切除状态时手术干预和单纯靶向治疗相比能否影响患者的预后，我国于2008年发起了一项多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究（COMVIA）。由于临床研究要求对患者是否进行手术治疗实施随机化原则，因而可操作性及患者的依从性较差，从而影响了入组率，最终共有41例复发或转移性GIST患者入组。这些患者都先接受了伊马替尼治疗且都获得了PR/SD的疗效，随后随机分为两组，一组患者接受了手术治疗并继续口服伊马替尼，共19例，另一组患者未接受手术治疗，而是继续服用伊马替尼治疗，共22例。两组患者的两年PFS率分别为88.4%和57.7%，虽然手术有提高PFS率的趋势，但差异无统计学意义。而中位OS手术组至随访结束仍未达到，单纯服药组为49个月（P＜0.05）。结合多个回顾性研究和小样本的前瞻性研究，我们认为在有效靶向治疗的基础上，通过手术切除残留的肿瘤灶，可延长复发和转移性GIST患者的PFS期及OS期。
对于晚期GIST，手术目的在于切除潜在可发生继发性突变的病灶，只起到辅助治疗作用，长期生存获益还是依赖于靶向治疗。因此，手术应以安全性为首要前提，在此基础上尽可能完整切除，避免由于过度追求手术的彻底性而导致严重手术并发症的产生，延误术后的靶向治疗。因而建议由有丰富手术经验的外科医师进行手术治疗。
小结 对于在有效靶向治疗的基础上，可建议由具有丰富手术经验的外科医师进行手术切除病灶，以延长PFS期和OS期。
原发局部进展性GIST的术前靶向治疗
由于伊马替尼在转移性GIST中较好的客观反应率，于是对于原发局部进展性GIST也积极进行了术前的靶向治疗。Andtbacka于2007年报告了对11例局部进展的GIST患者给予中位11.9个月的伊马替尼治疗后进行R0手术切除，
手术切除率为100%，随访19.5个月，无疾病生存（DFS）率为91%。随后Fiore报告了15例晚期原发性GIST患者，这些患者接受伊马替尼治疗的时间平均为9个月。所有的患者均出现肿瘤退缩，平均退缩率达34%，3例患者由不可切除病灶转化为可手术治疗，另外的12例患者手术范围缩小，自伊马替尼治疗起的3年PFS率达到了77%。而在RTOG0132临床研究中，有30例的局部进展期肿瘤患者，术前接受伊马替尼600 mg/d治疗 8~12周，术后继续服用伊马替尼两年。伊马替尼治疗的PR、SD及疾病进展疗效分别为4%、83%和4%，两年总PFS率为83%。因而研究者认为对于原发局部进展性GIST患者，可给予患者术前伊马替尼治疗，对于靶向治疗有效的患者可以缩小手术范围，提高手术切除率。目前为止没有关于新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。
新辅助治疗的时限仍存在争议。由于伊马替尼治疗GIST的中位PFS期在2年左右，因而大多数专家认为6~12个月伊马替尼治疗后可考虑手术治疗。由于完整切除患者的预后较佳，一旦肿瘤进展再行手术治疗，预后较差，因而对于患者的疗效评估应每3个月进行1次，一旦影像学评估发现肿瘤可行完整切除或者连续两次疗效评估认为肿瘤体积没有进一步缩小的趋势，即可进行手术治疗，不建议为了追求最佳疗效时间点的出现而丧失了手术时机。
小结 对于原发局部进展性GIST的治疗，若存在无法R0切除的可能，可先进行伊马替尼治疗，同时积极评估疗效，及时把握手术时机。
基因突变类型对治疗策略的影响
以上所述的晚期GIST的治疗策略均是建立于靶向治疗有效的基础上，但是有一部分患者为伊马替尼原发性耐药患者，主要见于PDGFRA 外显子18的D842V突变患者及一部分野生型患者。两项大型Ⅲ期临床研究表明最常见的C-KIT外显子11突变者对于靶向治疗的疗效最佳，其中位OS期可达5年，而C-KIT外显子9突变者为3.2年，但是野生型患者的客观有效率仅为25%，而PDGFRA 外显子18的D842V突变者见于胃GIST中，其对已知的靶向治疗原发性耐药，因而对于这类患者由于靶向治疗无效，只能进行积极的手术治疗，否则无效的靶向治疗只会延误有效的手术治疗。
小结 靶向治疗前应进行基因突变的检测，对于靶向治疗原发性耐药患者应寻求其他积极有效的治疗。
总结
晚期GIST的一线治疗药物为伊马替尼，其剂量的优化取决于基因突变的类型，应坚持治疗的长期性，一旦疾病进展可考虑伊马替尼加量或者换用舒尼替尼，对于肝转移患者可考虑予以肝动脉栓塞治疗。目前暂不建议靶向治疗前进行减瘤手术。回顾性研究及小样本前瞻性研究表明，对于伊马替尼治疗后PR/SD的可手术患者建议R0手术切除残留的肿瘤病灶，可能会改善患者的预后。由于手术本身为辅助治疗，因而要平衡手术安全性及彻底性，术后患者仍需要接受长期的靶向药物治疗。但是对于手术在晚期GIST治疗中的客观地位仍需要通过大样本的前瞻性研究予以阐明。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
