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近年来，随着个体化医疗的不断升温，各国对个体化医疗的重视和投入都在不断加强。但是个体化医疗究竟能否使公共卫生切实获益？JAMA 6月份发表了一篇文章，针对这个问题提出了几点疑问。医脉通对其中的5个问题进行了报道。

个体化或精准医疗认为，医疗保健和公共卫生将根本性地转变为更加精确地针对于个体的预防和治疗方案。其措施包括开展更多的基因组测序、创造更大的生物库并通过监测技术和电子医疗记录（电子病历）使生物信息与医疗数据形成关联。支撑个体化医疗的设想在很大程度上已经无需置疑。以下我们通过个体化医疗相关的5个问题与其倡导者进行了相对深入的探讨。

1.人类基因组能否有助于疾病的风险预测？

个体化医疗是建立在人类基因组计划上的，预计其将彻底改变疾病的风险预测。与特定疾病相关的基因变异的预计相对风险RR能高达6，然而，绝大多数的基因变异的RR很少超过1.5，对于这部分变异，基因组很少能为传统的风险预测算法添加有用的预测信息。此外，根据基因组信息的风险结果对患者进行生活方式干预的依从性仍未得到提高。

2.基于基因药物的靶向性与开发能否实现所承诺的疗效？

个体化医学预测，针对“-omic”通路失调进行的癌症治疗将成为一大变革。然而，这类药物对癌症总生存期OS的改善是有限的，原因可能与癌症的自适应性有关。许多癌症治疗的新方法都陷入了从期望到失望的循环中，而现在也几乎没有证据能够证明靶向治疗将跳出这个循环。最近在癌症治疗上的成功绝大多数是来自于传统的公共卫生措施，包括筛查、早期发现和减少吸烟，以及一些免疫疗法。

有观点认为对于常见疾病，基于基因型的治疗方案将提高有效性减少副作用，但关于他莫昔芬和华法令研究得出的阴性结果显然并不支持这一观点。虽然基因变异信息能够提示新的治疗靶点，但是它往往需要整合传统药物开发方法。

疾病基因鉴定中两大广为人知的成功案例是乳腺癌或卵巢癌的BRCA1/2基因和囊性纤维化（CF）的突变。虽然发现癌症的高风险人群很重要，但目前针对已发现突变的治疗都尚无结果。取而代之的是，有5％BRCA阳性的乳腺癌或卵巢癌患者，接受了强化筛查和预防性手术。

自BRCA1/2发现的25年来，美国的乳腺癌死亡率下降了近三分之一；然而，其下降原因很少是源于BRCA1/2的发现。此外，BRCA1/ 2是一特例，因为它在特定患者中有很高的基因变异量。

关于CF，最近基于CF跨膜传导调节基因（CFTR）的2种药物（ivacaftor和lumacaftor）已被开发出来，但它们仅对特定的CFTR突变的患者起效。在这些患者中，其单独或组合使用能够增加5％至10％的最大用力呼气量（FEV），并能增加体重。然而，自20世纪80年代该基因发现以来，CF患者的生存得到了显著的改善，但其改善原因源于严格遵守肺的生理和传染病的临床管理指南，而不是基因组学。

尽管对这些基因的发现总是有良好的重视，但是在过去25年里，它们并不是使这两种目标疾病死亡率的大幅度减少的主要因素。保障筛查技术和依从最佳医疗对于改善患者的生存更有意义。

3.电子病历将有何贡献？

以电子病历的转变扩大了以病历为基础的信息范围，但尚未明显提高输入数据的质量。尽管能够找到电子病历推动临床实践改进的案例，但是其记录的数据质量和颗粒度限制了它们在研究中的使用。机构间所用的电子病历系统的差异放大了跨机构临床资料的内在变异性。即便是在最好的情况下，在美国想要实现无缝、可共同操作的国家电子病历系统也需要数十年，且不太可能包括详实的表型数据，如腰围、肌肉骨骼健康度和运动能力。

4.个体化医疗需要开展什么样的研究？

在最近几年，诸如无人监督、不可知、发现和数据挖掘等术语已被用于大数据的描述。无需明确的假设，基于相关度P值结果得出的结论就可以开展研究。方便样本的应用往往不经过对选择偏差和其它会影响暴露-结果关系的因素的评估。许多所谓的发现假定个体是与社交环境相隔离的，其细胞数据足以预测疾病。与此相反，对于疾病进行的成功的大规模人群研究，如Framingham研究，需要有具体的假设用于指导数据收集，并且以标准化方式仔细评估预先设定的暴露与结果。

基因组靶向药物治疗，与所有其它药物类似，需要进行严格的临床试验评估。但如果个体化医疗的目标是针对个体（或肿瘤）的独特的基因组进行的靶向治疗，那在不具有该基因组的个体中进行临床试验的意义何在？这种观点得到了N-of-1试验的有力支持，这种试验只是近代科学以前医学常用的试错法的高级版本。其他科学家认识到个体化医疗的应用对象并不是真正的个人，而是通过应用基因组标志物将患者分成更小的更具有同质性的亚组，以进行靶向治疗。基因组标志物是否是决定癌症治疗方案的最佳因素，仍然是一个悬而未决的问题。肿瘤学界关于癌症试验的恰当成果和替代终点的预测效用的辩论放大了这些问题。随着生命终末期的幸福质量越来越受到重视，有限的总体死亡率和无病生存率的改善可能会变得不那么重要。

5.公共健康利益何在？

最后一个问题也是最重要的一个问题。个体化药物能否成为降低发病率和死亡率的主要原因？如果不能，那么国家卫生研究院和其他以改善美国人健康为目标的联邦机构，为什么对个体化医疗巨资投入？ 

从历史上看，公众健康的改善不是来源于社会经济条件的普遍提高，就是源于广泛针对整个人口的计划，如改善卫生设施、大规模疫苗接种和烟草控制。人类基因组中根本没有解释许多人类常见疾病的变异，并且它解释的变异很少能应用于直接医疗或公共卫生措施。那些不认可这种观点的个体化医疗的倡导者们，应明确应用个体化治疗能使哪些疾病预期死亡率改善，并对其效果与不涉及个体化医疗的方法进行比较。

结论

尽管个体化医疗将有助于更好地了解罕见疾病，并在某些情况下能够开发新的治疗靶点，但其对于常见疾病的风险预测提高，行为转变，降低成本，改善公共健康的承诺似乎不切实际。个体化医疗的支持者应该考虑调整他们关于革命性改变的叙述，而向公众传达更符合实际的一套期望。

原文编译自：Seven Questions for Personalized Medicine. JAMA June 22, 2015