作者：张剑，陶中华，贾振亚，胡夕春  复旦大学附属肿瘤医院

三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma, TNBC)是一种特殊亚型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR) 及人类表皮生长因子2 (HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌。TNBC 在西方人中发病率约占所有乳腺癌的12% ~ 17%。此类型乳腺癌好发于40 岁以下的妇女,细胞分化差、具有高度侵袭性。

TNBC 对内分泌治疗及分子靶向治疗往往不敏感,化疗是其主要的全身治疗手段。近来,含蒽环和(或)紫杉类药物方案越来越多应用于早期乳腺癌的(新)辅助治疗,但疾病在发生复发或转移后往往缺乏有效的药物。本文就目前对晚期TNBC 的药物治疗进展情况做一综述。

1 尚未突破的靶向治疗

1. 1　多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂PARP 是DNA 损伤修复中关键酶之一,因此PARP的抑制可能会增加DNA 损伤药物的效果[1] 。多个研究证实TNBC 中富集了胚系BRCA 的突变[2] 。虽然2009 年ASCO年会上公布的BSI-201(Iniparib)治疗晚期TNBCⅡ期临床研究的结果令人振奋,但其联合吉西他滨/ 卡铂的Ⅲ期验证性临床并未得到PFS 和OS 显著获益的结果[3] 。除Iniparib外,目前晚期TNBC 或BRCA 相关乳腺癌领域在研的PARP 抑制剂还有Olaparib 和Veliparib ( ABT-888),分别有一个Ⅲ期研究在开展:NCT02000622研究用于Olaparib 单药对比医生决定的化疗在携带胚系BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌中的安全性和有效性;而NCT02163694 研究正在对比紫杉醇/卡铂联合或不联合Veliparib 治疗HER2 阴性的转移性或不可切除局部晚期BRCA 相关乳腺癌的疗效。这两项研究将为靶点富集人群的疗效提供更多的证据。

1.2　抗血管生成治疗

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管,针对晚期TNBC 抗血管生成治疗的探索一直在进行中。2010年ASCO 年会上, O’ Shaughnessy 报告了E2100、AVADO、RIBBON-1 三项研究的荟萃分析结果,其中621 例TNBC 结果显示贝伐珠单抗联合化疗可显著延长PFS,但OS 无获益;结合毒副反应和成本效益的考量,贝伐珠单抗尚不能确立在晚期TNBC 中的地位。此外,还有一些抗血管生成的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼等在TNBC 中进行的研究显示出了部分疗效[4] ,但尚需大规模临床试验进一步验证。帕唑帕尼仍在Ⅰ期研究中。

1.3　EGFR 靶点药物

TNBC中EGFR表达率高达60%~70%,其过度表达成为TNBC的特征之一,因而可能成为潜在的治疗靶点。BALI-1Ⅱ期试验显示对于经治转移性TNBC,在顺铂方案中加入西妥昔单抗可增加客观有效率和2 倍左右的PFS[5] 。TBCRC 001 Ⅱ期研究显示西妥昔单抗联合卡铂一线治疗晚期TNBC 患者,与西妥昔单抗单药病情进展后序贯卡铂组比较,明显提高客观有效率(18% vs. 6%)[6] 。2007 年SABCS 公布的一项US OncologyⅡ期临床研究中,转移性乳腺癌患者被随机分为伊立替康+ 卡铂治疗组或伊立替康+ 卡铂+ 西妥昔单抗治疗组,在TNBC亚组分析中,两组的客观有效率分别为30% 和49%。但是最近发表的伊沙匹隆单药或联合西妥昔单抗治疗晚期TNBC 之间在ORR 和PFS 上均无明显差异[7] 。西妥昔单抗在晚期TNBC 中的作用尚需随机Ⅲ期临床研究的证实。针对EGFR 靶点TKI 治疗的小样本研究则显示疗效不确切。

1.4　其他通路药物

针对PI3K-AKT-mTOR 通路的GDC-0941、GSK2141795、Temsirolimus 等药物正在Ⅰ/ Ⅱ 期开展,尚无明确的结果。针对SRC 的一项Ⅱ期临床试验中达沙替尼单药对TNBC 的有效率仅为4. 7% [8] 。针对Chk1 的一项Ⅱ 期临床试验中UCN-01(Chk1 抑制剂)联合伊立替康治疗蒽环紫杉经治的晚期TNBC 有效率仅为4% [9] 。针对糖蛋白NMB(gpNMB)过度表达的转移性TNBC,多中心前瞻Ⅱ期METRIC 试验(NCT01997333)将既往使用过蒽环/ 紫杉类药物的转移性TNBC 患者(招募约300 例)按2∶1随机接受靶向gpNMB 抗体-药物偶联物Glembatumumabvedotin(CDX-011) 或卡培他滨的治疗,并比较疗效。gpNMB 是在乳腺癌中的特异性表达的蛋白质,它促进癌细胞的迁移、侵袭和转移,在TNBC 中多高表达。2010 年5 月,美国FDA 授予Glembatumumabvedotin 快速通道资格,用于晚期难治性/ 耐药的gpNMB 高表达乳腺癌的治疗。

2　化疗药物和方案的探索

301研究共纳入1102例女性患者,均为接受过包括蒽环类和紫杉类三线以内化疗方案的乳腺癌患者,1∶ 1随机接受艾日布林或卡培他滨,结果显示艾日布林同卡培他滨相比,PFS 在统计学上无显著优势,但艾日布林表现出了不太明显的改善OS 的优势。在284 例预设的三阴性乳腺癌亚组中,中位总生存为14.4个月vs.9.4个月, 差异有统计学意义[10] 。

伊沙匹隆一项纳入2 个Ⅲ期临床的回顾性研究数据显示,蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC 患者中,卡培他滨单药或联合伊沙匹隆治疗的ORR、PFS有显著差异,分别为15% vs.31%、1.7个月vs. 4.2个月,联合组OS有延长趋势[11]。而081 研究中,蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC 患者中,伊沙匹隆单药治疗的ORR 和中位PFS分别为17%和2.7个月(95%CI 为1.5 ~5.9 个月)。上述数据表明卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC 的疗效优于卡培他滨单药治疗。而从中位PFS 来看,单药伊沙匹隆用于蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC 似乎也能使患者获益,但这仍有待进一步研究。TNBC 常伴有BRCA 通路失活在内的同源重组修复缺陷(HRD),导致可能对铂类药物更为敏感。铂类药物在晚期TNBC 中的研究正逐步展开,以下进行详细说明。

2. 1　铂类单药

2014 年SABCS 上报道的TNT 研究显示,在未经选择的晚期TNBC 或BRCA1/2 突变乳腺癌中,卡铂和多西他赛的主要终点ORR 和次要终点PFS 均相似,无显著差异;而在43 例存在BRCA 突变的患者中发现卡铂ORR 显著高于多西他赛。该研究提示在未选择的非亚裔晚期TNBC 中,卡铂并不优于多西他赛,但在BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗存在显著的优势[12] 。

TBCRC009 研究,是一项铂类单药治疗86 例转移性TNBC 患者(其中一线治疗69 例)的多中心单组Ⅱ期临床研究,整体的ORR 为25. 6%,顺铂治疗组(32. 6%)较卡铂治疗组(18. 7%)高[13] 。这提示晚期TNBC 治疗中,顺铂可能是比卡铂更为合适的选择。

2. 2　含铂联合方案

基于多项关于吉西他滨治疗晚期乳腺癌的大型Ⅲ期随机临床研究的疗效和安全性,多个国家逐渐将吉西他滨联合化疗方案(主要为吉西他滨+ 紫杉醇或多西他赛)作为转移性乳腺癌包括TNBC 的一线治疗选择。而目前国际上关于含铂联合方案的探索,也多以吉西他滨为基础。多个临床研究的结果提示,铂类联合吉西他滨方案可成为转移性TNBC的重要选择。

2. 2. 1　卡铂联合吉西他滨　Maisano 等[14] 开展的Ⅱ期试验中对31 例蒽环和紫杉类治疗后发生转移的TNBC 患者,给予吉西他滨及卡铂(GC) 一线治疗,缓解率达32%,中位TTP 和OS 分别为5. 5 个月和11. 0 个月。O’Shaughnessy 等[3] 进行的一项Ⅲ期临床研究比较入组了包括一、二、三线的转移性TNBC患者,比较GC + Iniparib 与单纯GC 的疗效。尽管该研究未能证实Iniparib 在转移性TNBC 中的地位,但单纯GC 组的中位PFS 和OS 分别达到了4.1个月和11.1个月。此项试验是到目前为止在晚期TNBC 中进行的最大一项Ⅲ期试验,其结果至少证明吉西他滨与GC 双药联合方案是一个安全有效的治疗TNBC 的方案,此方案被2015 年NCCN 指南推荐。

2. 2. 2　顺铂联合吉西他滨　铂类治疗晚期TNBC中到底选择顺铂还是卡铂? 如前所述,TBCRC009研究提示顺铂可能比卡铂更高效,此外,有研究显示顺铂和吉西他滨联合具有协同效应,可增强细胞毒作用,并克服顺铂耐药性[15-16] 。因此顺铂联合吉西他滨的方案值得进一步探索。

由我院开展的单中心Ⅱ期一线吉西他滨联合顺铂(GP)治疗晚期TNBC 的结果显示,入组的64 例中GP 治疗后的中位PFS 可达7.2个月,OS 为19.1个月,ORR 为62.5% [17] 。随后,由中心牵头的随机、对照、Ⅲ期CBCSG 006 试验对比了GP方案与紫杉醇+ 吉西他滨(GT)方案一线治疗转移性TNBC的疗效,共纳入240 例初治转移TNBC 患者,mITT分析显示,主要终点PFS 在GP 和GT 组分别达到了7.73个月和6.47个月,非劣效检验和优效性检验均显示有统计学的差异,这种差异在PPS(符合方案集)人群中也得到了验证;次要终点提示GP对比GT提高了将近15% 的有效率,同时毒性可控。这提示至少在亚裔人群中,GP 是GT 方案的合理替代或更优选择。考虑到大部分患者在(新)辅助治疗阶段进行过蒽环类药物(> 80%)和(或)紫杉类药物( >60%)的治疗和目前的临床实践现况,特别是对于负荷较大、进展较为迅速或亟需控制症状的转移性TNBC 患者,与目前标准辅助化疗无交叉的含铂GP方案值得在临床上作为一线推荐。CBCSG006研究部分解决了含铂方案一线治疗mTNBC的地位问题,如何鉴定哪部分人群获益更大仍需进一步的探索,但似乎40 岁以下的女性患者从GP 的治疗中获益更为明显[18] 。Carey L在《Lancet Oncology》上配发评论认为该研究老药新用,提供了一种有效治疗转移性TNBC的非蒽环、非紫杉方案[19]。该研究的结果也已经被德国AGO 指南引用,列为转移性TNBC 治疗的Ⅰb类证据。

2. 2. 3　顺铂联合其他药物　一项国内Ⅱ期研究结果显示,在53 例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗中,与TX 方案(多西他赛+ 卡培他滨)相比,TP 方案(多西他赛+ 顺铂)的ORR 更高(63.0%vs. 15. 4% ,P =0. 001),中位PFS(10.9 个月vs. 4.8 个月,P <0. 001)和OS(32.8 个月vs.21.5 个月,P =0.027)显著延长[20] 。

关于转移性TNBC的维持治疗问题,尚无临床研究进行专门的探讨。Ⅲ期临床研究KCSG-BR-0702 显示,GT 一线治疗6 周期后疾病未进展患者,GT 继续维持与观察相比,中位PFS(7.5 个月vs. 3. 8个月,P =0. 026),和中位OS(32.3个月vs. 23.5个月,P =0.047)均显著延长;亚组分析显示,GT 维持治疗使晚期TNBC 患者获益更大[21] 。这提示对于部分晚期TNBC 患者,维持治疗可以尝试。最近公布的IMELDA 研究显示,在一线多西他赛联合贝伐单抗治疗3 ~6个周期后,给予卡培他滨+ 贝伐单抗维持较单用贝伐单抗维持提高了PFS 和OS,但TNBC亚组未见从中获得更大的获益[22] 。

3 生物标记物和细分分子亚型的探索

TNBC 的异质性比较大,不同的分子病理及基因亚型可导致对药物治疗的反应存在较大差别。同时需要注意的是,通过免疫组化和ISH 的方式确定的TNBC 和从基因芯片层面确定的基底细胞样型乳腺癌有所不同,和BRCA 相关乳腺癌也存在差异。2011 年,Lehmann 等[23] 通过基因分析首次将TNBC再细分为7 个亚型-基底细胞样1(BL1)、基底细胞样2(BL2)、免疫调节(IM)、间充质样细胞(M)、间充质样干细胞(MSL)和管样雄激素受体(LAR),以及不稳定亚型(UNS)。针对不同细分亚型的特点可以选择相应的治疗方案,目前有一些探索性研究结果,如BL1 和BL2 亚型存在DNA 损伤修复缺陷,可以优先选择铂类药物和(或)PARP 抑制剂治疗,而M 亚型、MSL 亚型和部分BL2 亚型存在多种信号通路激活,可尝试选择PI3K/ mTOR 抑制剂,Src 抑制剂,或生长因子抑制剂治疗。一项Ⅱ期临床研究(TBCRC)筛查了424 例TNBC,发现其中28 例为AR 阳性,这些患者经雄激素拮抗剂比卡鲁胺治疗后,19%的患者疾病稳定时间超过6 个月,从该项治疗中获益,因此对于TNBC 中LAR 型,可以考虑进行雄激素受体拮抗剂治疗,并需更大样本临床研究的结果验证[24] 。另一种雄激素拮抗剂Enzalutamide的Ⅱ期临床试验也正在开展。

由我院开展的单中心Ⅱ期一线GP 治疗晚期TNBC 的亚组分析提示免疫组化定义的基底细胞样亚型相对于非基底细胞样亚型患者的PFS(12. 9 个月vs. 5. 6 个月)及OS(40. 3 个月vs. 14. 7 个月)均有提高,差异有统计学意义。2014 年SABCS 上报道的TNT 研究则显示,免疫组化定义的基底细胞样亚型和HRD 评分均未能鉴定出对卡铂显著有效的人群,但PAM50 能帮助挑选出不能从卡铂中获益的人,同时在BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗的ORR 和PFS 明显优于多西他赛[12] 。

TBCRC009 研究的转化性研究发现,28 例患者(46%)p63/ p73 比例≥2,并不能预测对铂类的反应(p63/ p73 ≥2 对< 2 的ORR 18% vs. 27% , P =0. 54)。36/54 例(67%) 有p53 基因突变,9/55(16%)有PIK3CA 突变,与ORR 均不相关。PAM50分析确认60%(32/53)基底细胞样肿瘤具有较高的ORR,但没有达到显著差异(基底vs. 非基底,28%vs. 10% ,P =0. 17)。BRCA1/2 携带者(n =11)ORR为54. 5%,BRCA1/2 非携带组(n = 66)ORR 为19.7%(P =0. 02)。所有HRD 分析[包括杂合性缺失(LOH),端粒等位基因失衡(TAI),大规模状态转换(LST)]中,BRCA1/2 突变携带者比非携带者得分高,而在22 个可获得组织的非携带者中,有应答者比无应答者得分高(HRD-LST 应答者对无应答者,P=0. 001 6)。这提示,对于BRCA1/2 相关和散发晚期TNBC,单药铂类是有效的,虽然很多生物标记物不能预测反应,但HRD 分析可以识别BRCA1/2 类和对铂类化疗有反应的散发TNBC[13] 。

生物标记物分析结果的诸多不一致反映了晚期TNBC 本身的异质性和治疗的复杂性,因此更需要我们进一步深入地探索,阐明相应的机制,实现有针对性地治疗与预测。

4　初露锋芒的免疫治疗

免疫治疗,特别是PD-1/ PD-L1 相关的治疗研究在肿瘤领域正开展地如火如荼,已经成为目前全世界关注的焦点,在TNBC 治疗领域也初露锋芒。PD-1,即程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。PD-1 结合配体PD-L1 和PD-L2 影响T 细胞功能,肿瘤能够通过高表达PD-L1,与PD-1 结合,使肿瘤细胞逃避免疫监控。2014 年SABCS 上公布的KEYNOTE-012 Ⅰb 期部分研究结果显示,PD-1 抗体Keytruda(pembrolizumab)治疗PD-L1 表达阳性转移性TNBC 的ORR 达到18. 5%,达到缓解的5 例患者中有3 例治疗持续超过了11 个月,中位缓解时间尚未达到。近期,Ⅱ期临床研究将会启动,进一步明确PD-1/ PD-L1 相关免疫治疗在晚期TNBC 治疗中的地位。

综上所述,晚期TNBC 一直是临床持续关注的焦点,尽管靶向治疗没有突破,但在化疗的精细化方面取得了一定的进展,GP 方案可以作为该人群合理的一线推荐。此外,包括PD-1 靶点的免疫治疗已经初露锋芒,值得关注。今后的努力方向在于鉴定出某种治疗获益更大的分子标记物,或针对TNBC 进一步细分的分子亚型发掘新的治疗策略和药物,实现真正的个体化治疗,从而改善这部分患者的预后。