作者：复旦大学附属肿瘤医院 章真
手术治疗是直肠癌的主要治疗手段，TME已成为直肠癌手术的治疗规范，荷兰TME研究，比较了TME手术与TME手术联合术前新辅助放疗，该研究在显示了术前放疗在TME手术时代仍具有必要性之外，在其长期随访结果中，也提示了直肠肿瘤不同部位的复发情况，显示在直肠上部（距肛10～15cm）部分，联合放疗与单纯TME手术相比，肿瘤的局部复发无明显差异，分别为4% vs.6%（P=0.122），类似的结果也显示于非TME规范手术时代的瑞典术前放疗研究，联合放疗+手术与单纯手术相比，局部复发分别为8% vs.12%（P=0.300），也未见差异，因此目前虽然没有Ⅲ期随机临床研究证实直肠上段的治疗模式，但对于综合治疗，尤其是围术期的综合治疗的关注多集中在中低位直肠。
综合治疗是局部进展期中低位直肠癌的规范化治疗，围术期治疗包括放疗/放化疗和化疗。
中低位局部进展期直肠癌围术期规范化治疗——今天
新辅助治疗
多项Ⅲ期随机临床研究，包括实施TME手术作为规范手术时代的前后时段，比较了单纯手术与术前放疗联合手术，或者新辅助放化疗与辅助放化疗，均显示新辅助放疗/放化疗联合手术的优势。
术前放疗：术前短程放疗（5Gy×5次）联合手术与手术比较。包括最早的瑞典研究，是在TME术式规范化前开展的研究，入组1168例患者，结果显示术前放疗+手术比单纯手术，5年局部复发率降低（11% vs.27%，P<0.001），生存率提高（58% vs.48%，P=0.004）；荷兰的TME研究，类似的研究，但手术为规范化的TME术式，12年长期随访结果显示联合术前放疗，局部复发降低（5% vs.11%，P<0.0001），在Ⅲ期患者，术后病理环切缘阳性的患者中有生存率的提高（50% vs.40%，P=0.032）；英国的MRC C07研究，2组分别为：术前短程放疗联合手术，直接手术，如果术后环切缘阳性的患者接受术后辅助放化疗。3年的随访结果显示术前放疗联合组局部控制率的提高（4.4% vs.10.6%，P=0.000004），在该研究中，还观察到局控率的提高转化为无病生存率的提高优势，3年的DFS为77.5% vs.71.5%（P=0.013），但未能观察到生存率的提高。德国的研究比较了术前新辅助放化疗与术后辅助放化疗，3年和11年的长期随访结果均显示了术前新辅助放化疗的获益优势，主要表现为急性毒性反应的降低（27% vs 40%，P<0.05），肛门括约肌保留的提高（49% vs.19%，P<0.05）和局部复发率的降低（7.1% vs.10.1%，P=0.048）。术前新辅助放疗/放化疗作为局部进展期直肠癌的规范化标准治疗。
放化疗同期的同步化疗：新辅助放疗与化疗是否需要联合，欧洲的多中心研究EORTC22921，比较了术前放化疗与放疗，结果也显示，术前新辅助放化疗较单纯放疗提高了局部控制率（8.7% vs. 17.1%，P=0.002）。法国进行的FFCD9203研究，比较了术前新辅助放疗与化疗联合与否的结果，显示两者相比，放疗联合化疗可明显提高肿瘤的局部控制，局部复发降低9%（5.1% vs.14.5%，P=0.007），术后的病理完全缓解率也明显提高（11.4% vs.3.6%，P<0.0001）。但治疗毒性反应在放化疗中较高。放化疗联合的药物，以氟尿嘧啶（5-FU）为基础，德国研究中，同步联合的化疗为5-FU 静脉持续滴注的方案，INT0144，比较了氟尿嘧啶的不同用法，包括静脉快速输注和静脉持续滴注，结果显示与放疗联合同步化疗的氟尿嘧啶应用以静脉持续滴注，主要的获益为持续滴注的毒性反应低（4% vs.49%，P=0.01）。近年来氟尿嘧啶的口服制剂卡培他滨在同步放化疗中的应用一项在德国进行的Ⅲ期随机研究（MARGIT）中得到证实，结果显示卡培他滨相较于5-FU静脉应用，肿瘤降期相似，ypT0-2分别是（53.9% vs.39.2%，P=0.07），但2者的毒性反应类型有所不同，5-FU的血液学毒性反应，尤其是白细胞降低较卡培他滨常见，但消化道的毒性反应，如腹泻在卡培他滨组更常见。卡培他滨组的另外常见反应为手足综合征，而在该研究中，出现手足综合征的患者有更高的3年DFS和OS（83.2% vs.71.4%和91.4% vs.68.0%）。目前新辅助放化疗中推荐的同步化疗为放疗同步静脉持续滴注5-FU 225mg/（m2/d）或卡培他滨825mg/m2，每天2次。
辅助化疗
术后的辅助治疗，规范化的治疗为4～6程5-FU为基础的方案。在MOSIC研究结果显示联合奥沙利铂的生存优势后，FOLFOX或XELOX的辅助化疗也成为直肠癌辅助化疗的推荐方案。
辅助放化疗
当术前分期为T1-2/N0，接受手术后，病理结果为T3-4/N+后的患者，需要接受术后辅助的放化疗和辅助化疗。
中低位局部进展期直肠癌围术期规范化治疗——明天
在新辅助治疗成为规范化疗治疗后，研究者对新辅助治疗的方案和是否需要基于新辅助治疗疗效而调整辅助治疗方案进行了探索。
新辅助治疗
放疗：短程放疗中的间期延长研究：经典的短程放疗为放疗后1周内手术，但是受到的挑战是肿瘤的降期太低，由此有学者进行研究是否可以通过增加放疗后至手术的间期来提高肿瘤的退缩。加拿大学者的Ⅱ期研究，将放疗至手术间期延长至中位7.4周，结果有8/52例患者术后病理显示完全缓解或几乎完全缓解，26/52例患者的肿瘤退缩大于50%。3度的放疗相关毒性为4/52。立陶宛的一项小样本的随机研究，比较了延长间期的短程放疗与常规放化疗，放疗至手术的间期均为6周，研究显示了肿瘤退缩在常规放化疗组更高。Ⅲ期的大样本研究在瑞典进行，分3组比较：①短程放疗后立即手术；②间期延长的短程放疗后手术；③常规放化疗；这项临床研究的肿瘤相关结果的报告尚未发表。
常规分割放疗中的同步化疗方案的研究：
氟尿嘧啶是同步放疗联合的药物。为提高肿瘤远处转移的控制，是否可以增加同步化疗药物的联合来提高，放疗同期在氟尿嘧啶的基础上联合奥沙利铂的研究有5项Ⅲ期的临床研究。STAR-01研究入组了747例T3-4或淋巴结阳性的直肠癌患者，随机接受静脉输注氟尿嘧啶同步放化疗加或不加奥沙利铂化疗，结果显示两组的pCR率、降期率及环切缘阳性率均无明显差异，而奥沙利铂组3-4级不良反应的发生率却明显高于不加奥沙利铂组（24% vs.8%，P<0.001），但是奥沙利铂组患者的腹腔内转移比例较低（0.5% vs.2.9%，P=0.014），该研究结果表明加用奥沙利铂组的同步放化疗的近期疗效并不优于不加奥沙利铂组，反而会增加不良反应的发生。ACCORD-12研究也得出类似的结论，共入组598例直肠癌患者，并随机分为卡培他滨单药的同步放化疗或加用奥沙利铂的Capox方案的同步放化疗两组，结果提示两组保肛率及pCR率均无明显差异，虽然Capox组降低了环切缘阳性率（9.9% vs.19.3%，P=0.02），但却极大地增加了3-4级不良反应的发生。在随后ACCORD-12的长期随访结果中也未见Capox组的生存获益，Capox组与单药卡培他滨组的无病生存率（73.7% vs.68.3%）和3年总生存率（88.3% vs.87.6%）均无明显差异。NSABP R-04研究同样也指出氟尿嘧啶同步放化疗中加用奥沙利铂并不能提高患者的保肛率（60.4% vs.63.6%）及pCR率（20.9% vs.19.1%），反而增加了3-4级不良反应的发生（15.4% vs.6.6%，P<0.0001）。然而，来自德国的CAO/ARO 04研究却给出了不同的结果，该研究将患者随机分为氟尿嘧啶或卡培他滨同步放化疗加或不加奥沙利铂两组，结果显示含奥沙利铂组显著提高了患者的pCR率（17% vs.13%，P=0.033），而3～4级不良反应也未明显增加。PETCC-6研究是第5项相关的随机研究，病理完全缓解率在联合组和单药组分别为13% vs.11%，毒性为38% vs.15%，也未显示出联合奥沙利铂的优势。
同期与靶向药物的联合：目前关于西妥昔单抗联合术前同步放化疗的Ⅰ～Ⅱ期试验结果表明，虽然加入西妥昔单抗的安全性可以耐受，但是其疗效却并不显著。Erben等对57例局部进展期直肠癌给予西妥昔单抗联合卡培他滨为基础的同步放化疗，分析了KRAS、BRAF及PTEN等基因表达与肿瘤退缩率及无病生存率的关系，结果表明这些基因的突变或缺失并不影响肿瘤的退缩及3年的DFS。Kim等同样通过加或不加西妥昔单抗的两组术前同步放化疗的分析，发现加入靶向药物并不能改善患者的近期及远期疗效，而KRAS、EGFR、BRAF、PIK3CA等基因的突变对患者的病理缓解率、无病生存率也无法进行预测。然而，Dewdney等得出了不同的结论，通过对165例可手术切除的直肠癌患者的分析，指出加入西妥昔单抗可以明显延长KRAS/BRAF野生型患者的长期总生存。
贝伐珠单抗在术前同步放化疗中也进行了多项Ⅰ～Ⅱ期临床试验：Willett等进行了一项多中心的Ⅱ期临床试验，比较了加或不加贝伐珠单抗是否能改善常规术前同步放化疗的疗效，结果表明加入贝伐珠单抗具有明显提高患者的DFS和OS的趋势，同时急性及术后毒性反应也在可接受范围。其他也有一些小样本的Ⅰ/Ⅱ期关于贝伐珠单抗联合同步放化疗的临床报道，获得13%～36%的pCR率，但是需要指出的是贝伐珠单抗引起的手术伤口愈合延迟、吻合口瘘和出血等并发症的产生仍需要引起足够重视。近期一项研究也指出在5-FU、奥沙利铂联合放化疗的基础上加入贝伐珠单抗会明显增加胃肠道毒性反应及术后并发症的发生。
化疗：化疗与放化疗的续贯联合。西班牙的一项Ⅱ期随机研究，比较新辅助化疗+放化疗后手术+辅助化疗与常规的新辅助放化疗+手术+辅助化疗，显示2组的肿瘤病理结果中肿瘤退缩相似。pCR为13% vs.14%，肿瘤降期为58% vs.43%（P=0.13），但化疗相关的毒性反应在新辅助化疗组更低，因而提高了治疗的依从性和完成率。将放化疗与化疗均提前在新辅助阶段完成的全新辅助化疗的策略也在探索中。Brown大学报道的小样本研究，FOLFOX*8+放化疗然后手术，显示了33%的病理完全缓解。国际多中心的RAPIDO研究是比较短程放疗后XELOX*6后手术与常规放化疗+手术+辅助化疗，预期目标是提高10%的DFS，目前在入组患者进行中。
辅助化疗：在接受新辅助治疗后的患者术后是否需要调整辅助化疗的方案。EORTC22921的研究提示，对新辅助放化疗后，术后病理显示肿瘤退缩较好的ypT0-2的患者，术后辅助化疗有获益，而对退缩较差的ypT3-4的患者，未能从术后辅助化疗中获益。Betts在2011年ASCO报道的荟萃分析中显示，对手术后病理报告为完全消退的患者，术后的辅助化疗获益不大，从而提出对pCR的患者，术后辅助化疗可能为过度治疗。这些研究分析的是5-FU为辅助化疗的方案，而FOLFOX方案化疗对退缩较差的患者是否可以有提高，2014年的ASCO会议，韩国学者报道随机Ⅱ期研究，对新辅助放化疗后，退缩较差的术后病理为ypⅡ/Ⅲ期的患者，比较XELOX与卡培他滨单药辅助化疗的差异，二者3年的DFS分别为71.6%和62.9%（P=0.047）。因此，基于新辅助放化疗后肿瘤退缩的不同情况，术后的辅助化疗方案可有分层，减低治疗毒性。提示pCR的患者，可能无须辅助放疗，未到完全缓解但退缩较好的患者可采用单药，而对退缩较差的患者，联合化疗可提高无病生存率。近期发表的一项基于患者个体数据的荟萃分析则显示，接受术前放化疗的患者，术后辅助的5-FU/LV方案的辅助化疗未能提高局控，无病生存和总生存。由此对于新辅助治疗后不同的治疗反应，术后的辅助化疗需要调整，总体趋势是降低治疗强度，但如何有效安全的降低，尚无明确的临床研究提供足够的证据，值得进一步研究。
总体而言，中低位局部进展期直肠癌围术期的治疗在目前的规范化治疗是新辅助放疗/放化疗后手术再联合辅助化疗，在后续值得探索的是对这3个治疗手段的优化组合，总体目标是在保持和提高肿瘤控制的前提下，降低毒性和治疗强度。
