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近期JCO刊登了CALGB/SWOG 80405研究作者关于CALGB/SWOG 80405研究和FIRE-3研究结果差异的一篇述评。述评中作者提出了对FIRE-3研究结果的一些观点，以及怎样看待研究结果不一致的问题。‍‍‍‍医脉通‍‍‍‍编译。

不久以前，对于晚期结直肠癌（CRC）患者的序贯治疗还仅仅意味着推注氟尿嘧啶序贯静脉滴注氟尿嘧啶，或者调换顺序。在1980年代，尽管很多因素造成了患者仅有令人沮丧的10个月的生存期，但是缺乏其它有效的治疗方案也是显而易见的问题。

1990年代，伊立替康的上市预示着近20年进入了研究人员和药企对结直肠癌药物研发的积极探索时代。今年，另外两种药物——ramicurumab和TAS-102也将加入结直肠癌治疗中，结直肠癌治疗药物将从9种（氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、瑞戈非尼和阿柏西普）变为11种。每种药物的研究和最初的获批都是在特定的研究标准下完成的。然而，在对转移癌症的管理中，肿瘤科医生通常要决定最佳的药物顺序，在mCRC的治疗中也一样。在某些情况下，治疗方案是依据前临床或临床数据决定的（比如贝伐珠单抗的应用超越了普通的进程）；另一些情况下，治疗方案则是依据避免毒性的原则确定的（比如OPTIMOX方案或治疗中引入药物假日）；还有一些情况，医生会考虑经济负担和其它外界因素（如获得途径或指南）。然而，这些药物是CRC治疗的有机的组成部分，如我们在各种研究中所见，这些药物的确是目前改善中位总生存的最重要力量。

由于mCRC患者往往会保持较好的身体状态，因此即使不是全部，也有绝大多数患者会接受大量各种类型的药物。然而，几乎没有关于怎样的药物序列能带来最佳疗效的研究数据。鉴于药物排列组合的数量，即使不算上常用的消融术或手术，想要进行严谨的药物序列的研究也几乎是不可能的。由Tournigand的团队进行的经典研究——评估FOLFOX（静脉滴注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）和FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康）在不同顺序下的疗效研究，也是在仅存在两种治疗方案，且疗效等价的时代才有可能开展。而目前，明确药物使用顺序几乎是不可能的，会导致研究设计复杂得令人绝望。生物标志物能为治疗提供些指导：50%-60%的患者携带RAS突变，不适合抗EGFR抗体治疗，而5%-8%的RAS野生型患者存在BRAF V600E突变，应答情况较差，通常会考虑RAS突变的靶向治疗。然而，尽管一些生物标志物简化了治疗决策，但是目前的NCCN指南仍然需要用9页纸来列举CRC患者的各种治疗方案，CRC方面最新的ESMO指南也同样复杂。事实上，连续治疗模式已经取代了经典的治疗线，这同样体现出肿瘤医生所经历的巨大改变，他们需要调整各种合适的方案治疗CRC患者。

Modest的团队在FIRE-3研究中探索了治疗序列对晚期CRC患者的影响。在德国和奥地利进行的FIRE-3研究，试图评估两种单克隆抗体——EGFR抗体西妥昔单抗（Cet）和VEGF单抗贝伐珠单抗（Bev）同步FOLFIRI一线治疗mCRC时哪一种才是最适药物。以FOLFIRI作为治疗骨架是化疗方案有所改变的一个例子。十年前研究刚刚启动的时候并没有进行患者生物标志物的富集，但试验的结果则让人们意识到在判断患者能否从Cet获益的问题上，RAS突变起到了重要的作用。FIRE-3研究发现KRAS野生型（密码子12和密码子13）的患者接受FOLFIRI+Cet的总生存（OS）为28.7个月，而接受FOLFIRI+Bev的患者OS为25.0个月。（亚组分析显示，排除所有KRAS和NRAS突变之后，Cet组OS为33.1个月，而Bev组为25.6个月。）

结果足以说明一切，因为OS是一个毫无争议的终点。然而，FIRE-3研究的主要终点总缓解率和次要终点无进展生存（PFS）均未达到。FIRE-3研究表现出的OS改善与ARCAD（消化道肿瘤分析与研究）的几十个临床研究形成了鲜明的对比，因为没有哪个研究显示出OS获益但是PFS无获益。怎样生物机制能够解释在中位10个月的初始治疗后又过了12个月才发生生存曲线的分离？此外，FIRE-3的研究者尝试将结果与CALGB/SWOG 80405研究的结果进行比较。该研究虽然与FIRE-3存在一些不同（比如研究样本量更大，患者既有接受FOLFOX方案的也有接受FOLFIRI方案的），但也是一项Cet和Bev的头对头研究试验。尽管目前并没有将CALGB/SWOG 80405研究的全部数据都整理出来（同时，作为免责声明，本文作者即是该研究的领导者），但研究结果同样显示这两种一线治疗方案的PFS无统计学差异。然而与FIRE-3不同的是，在CALGB/SWOG 80405研究的主要终点OS方面，两种方案也无统计学或其它方面上的差异。将FOLFIRI队列的数据与FIRE-3研究的结果比较如下： FOLFIRI/Bev组vs. FOLFIRI/Cet组OS，FIRE-3研究，25.6个月 vs. 33.1个月（P=0.011）；CALGB/SWOG 80405研究，35.2个月 vs. 32.0个月（P=0.7）。

很多原因都会使跨研究的结果比较产生误导性。医院与医院之间的癌症治疗都可能存在区别，更不用说不同国家、不同卫生系统下了。结果的差异可能来自于肿瘤大小、确诊时间、维持治疗和其它因素，这些都会影响结果。同样，头对头试验本身就有可能影响结果，因为这些试验很可能在人群存在微妙的或者不那么微妙的倾斜下进行。然而，FIRE-3研究中表现出的结果差异，即接受Bev的患者预后较差的结果，促使研究人员进一步对参与研究的患者随后的治疗细节进行研究，尽管这些患者已经不在临床试验中了。

在最新的研究报告中，Modest团队检验了FIRE-3研究中的两个治疗组在二线和后续治疗中是否存在差异。我们对他们进行如此困难的工作表示由衷的赞叹，因为随后的治疗已经脱离了试验，决定权在肿瘤医生手上，因此对细节的收集和分析是一项相当消耗劳动力的工作，同时数据也会不可避免的存在确实。重要的是，该分析显示，二线治疗结果存在PFS的显著差异：一线接受Cet的患者优于一线接受Bev的患者。研究者援引了一种生物学解释：一线Cet治疗为二线Bev治疗创造了合适的环境，从而使二线Bev治疗更加有效。

尽管这确实是一种可能，但是还有另外一种解释（对我们来说有同样的可能性甚至可能性更大），即二线或者后续的治疗存在系统性差异，而这种差异对一线Bev组可能是不利的，从而导致了二线PFS的差异。研究设计中包括了对二线治疗的建议：Cet治疗发生进展后进行FOLFOX/Bev治疗或Bev治疗发生进展后进行伊立替康/Cet治疗。我们被告知研究者可以改变患者后续的治疗方案，然而并没有给出未按建议进行治疗的患者数的详细数据。在研究中2014年的一份摘要中显示，似乎Cet组有将近1/3的患者的二线治疗是按建议进行的，而Bev组仅有1/5。

事实上，在最新的文章里，并没有对二线治疗联用的化疗方案进行明确的描述（虽然列举了每位患者Cet或Bev的用药频率）。因此，尽管概括的来说Bev之后接受Cet的患者或者相反顺序的患者数是相似的，但是仍然有可能存在Cet一线治疗后Bev是与FOLFOX联用的可能。那么另一组中联用FOLFOX的患者是否也有相似的数量？有多少患者在二线继续接受氟尿嘧啶？又有多少患者接受的是奥沙利铂和Cet或帕尼单抗联用？有多少患者二线仅接受了化疗而EGFR药物被推迟到了三线？这些问题都与二线PFS相关，同时也有可能影响OS。作者的数据也支持了这一观点：二线治疗接受奥沙利铂分别联用这两种药物的患者有相同的PFS结果（在所有接受二线治疗的患者中，Cet经治的患者情况更好），获得最佳缓解的患者是接受更少而不是更多后续治疗的患者。

CALGB/SWOG 80405和FIRE-3的另一个可能的区别在于Bev组发生进展后二线使用Bev的情况。自从在2007年ASCO年会上公布了BRITE研究的结果之后，在美国，二线继续使用抗VEGF治疗就成为了常用的方案。这在Bev和其它抗VEGF或抗VEGF受体药物的治疗方案应用之前就已被证实了。无论最终解释是怎样的，FIRE-3中接受FOLFIRI/Bev患者的OS似乎也是个异常结果，不仅与CALGB/SWOG 80405不同，与其它研究的结果也存在差异。比如在TRIBE试验（三药+Bev）中，RAS和BRAF全野生型的患者接受一线FOLFIRI/Bev的中位OS为33.5个月。而在更早的BICC-C研究中，未进行分子筛选的患者接受FOLFIRI/Bev的中位OS虽然比TRIBE稍差，但也有28.0个月。鉴于所有这些疑问都来自于跨试验比较的结果，目前需要解决的问题是为什么FIRE-3研究中的患者没有获得预期的效果。

在与FIRE-3研究后续治疗数数据相应的CALGB/SWOG 80405的后续治疗数据报告之后，再来比较两试验的初治数据将会简单的多。可惜我们还没有收集到后续治疗的全部数据，因此只能仅限于推测。虽然尚不确定，但是可能在CALGB/SWOG 80405中有更多的患者接受了更多的后续治疗，包括各种消融术和手术，接受更多的治疗在理论上可能会提高患者总的进展后结果。

那么，一线治疗方案真的是预后的决定性因素吗？可以确定的是一线治疗是患者持续时间最长的治疗，也正因为如此，对不良反应的考虑也变得非常重要。在一些情况下，比如患者可能适合手术时，不良反应也可能是选择治疗方案的关键因素。但是除此之外，我们认为对大多数mCRC的患者来讲，目前的数据不足以支持“一线治疗的选择确实决定了最终结果”的观点。现在已经开展了大量的研究，希望从CALGB/SWOG 80405的参与者的组织和血浆中，找到能够预测Bev或其它肿瘤生物抑制剂的最佳获益人群的生物标志物。

无论是FIRE-3还是其它针对mCRC的研究结果都不能单纯的说是正确的还是错误的。这些研究出现的结果差异显示我们对临床和生物学的深层因素的理解还很不够。对研究细节和结果逐字逐句分解剖析的目的并不是为了找出治疗和研究中的瑕疵，而是为了更深入的探索对于结果更关键和决定性的因素。只有通过协作，而不是争论究竟谁的研究结果是正确的，才能更好的将这些同时代的研究结果进行整合并对血浆和肿瘤组织进行更广泛的研究。也只有通过协作，我们才能更好的理解哪些患者在强化治疗中有最佳获益，而哪些患者根本不需要强化治疗。

原文编译自：Trying to Understand Differing Results of FIRE-3 and 80405: Does the First Treatment Matter More Than Others? JCO November 10, 2015 vol. 33 no. 32 3686-3688.