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近期Lancet Oncology发表了一项来自日本的随机Ⅲ期临床试验。该研究显示，对于晚期或复发的非小细胞肺鳞癌，奈达铂+多西他赛方案在总生存和不良反应方面均优于顺铂+多西他赛方案。随后的述评认为，该方案可以作为东亚人群治疗非小细胞肺鳞癌的新型治疗方案，但是由于人种存在差异，如果要在世界范围内推广该方案，还需要针对其它人群的进一步研究。医脉通报道。
在缺乏可作为靶向的驱动基因的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，含铂两药一线化疗方案已经确立了重要的地位1。除了培美曲赛在治疗非鳞状NSCLC方面的效果，没有其它任何试验明确的何三代药物比铂类药物更有优势2，临床医生都是在一系列疗效近似的药物中进行选择。相反的，顺铂依旧是良好身体情况患者的含铂方案选择3-6。顺铂+多西他赛的方案得到了随机研究的支持，并在日本被广泛的应用于鳞状NSCLC治疗中。
奈达铂是一种采用特殊设计以改善耐受性的铂类衍生物。一项纳入了14个较小的东亚临床试验比较奈达铂为主方案和顺铂为主方案治疗晚期NSCLC效果的meta分析显示7，与顺铂方案相比，奈达铂方案较少发生呕吐和肾毒性。该研究同样显示在缓解率和总生存（OS）方面，奈达铂方案和顺铂方案无差异。
与该背景研究相反，一项由Takehito Shukuya和同事完成的随机Ⅲ期日本患者研究8获得了超乎预期的阳性结果，该研究发表在Lancet Oncology上。尽管在Ⅱ期试验9中，奈达铂+多西他赛方案缓解率为62%，但是在3期试验中，奈达铂在OS方面优于顺铂。对于晚期或复发的患者，研究人员随机给予100 mg/m2奈达铂+60 mg/m2多西他赛或80 mg/m2顺铂+60 mg/m2多西他赛。多西他赛剂量选择来自于日本的治疗标准，低于欧洲和北美常用的75 mg/m2。
该研究纳入了355位患者，其中主要终点OS的分析中纳入了349位患者的数据。中位随访时间39.3个月（IQR 31.3-48.7），奈达铂组OS显著长于顺铂组（中位13.6个月，95%CI 11.6-15.6 vs. 11.4个月 95%CI 10.2-12.2）风险比HR=0.81（95% CI 0.65-1.02，单侧P=0.037）。研究者使用单侧对数秩检验的原因是，如果奈达铂+多西他赛劣于顺铂+多西他赛，那么顺铂将依旧是标准治疗方案而不用考虑奈达铂劣于顺铂是否具有显著性。单侧检验在某些情况下是无用的，不具有显著性，但是本研究中可以使用单侧检验。
两组OS、PFS对比（点击查看大图）
在重要的非血液学毒性反应方面，奈达铂组发生率低于顺铂组，其中包括恶心、乏力和厌食等。奈达铂组仅有7/177（4%）患者报告3/4级恶心，而顺铂组为25/175（14%）。这使奈达铂成为很有吸引力的替代方案，尽管试验没有正式评估生活质量。
那么该结果是否能确定在晚期或复发的鳞状NSCLC一线治疗中，奈达铂可替代顺铂吗？或许在东亚可以这么认为，但是如果想要在更大范围内将奈达铂作为新的标准治疗方案进行推广，则尚存一些问题需要解决。该研究中，多西他赛应用了低于欧美通用标准的剂量，显示出了在不同种族构成的群体中进行试验结果外推时，药物基因组学的重要性。例如，在不同群体中单核苷酸多态性（SNPs）的构成存在差异，尤其是CYP450酶，该酶对于很多NSCLC化疗药物的代谢过程非常关键10。进一步的临床研究需要解决这个问题。此外，阐明奈达铂敏感型NSCLC的分子机制也将有助于确定可以产生应答的生物标志物。
研究作者对于研究得出的结论是正确的，对于研究纳入的患者所在人群，奈达铂的确可以认为是治疗晚期或复发的鳞状NSCLC的治疗新方案。但是如果在世界范围内应用该药的话，还需要更多的临床数据。事实上，对于改善大多数晚期NSCLC患者的较差预后，最有希望的进展更可能来自于非细胞毒类药物。目前大众最关注的还是针对NSCLC已确定的各种分子靶向与免疫治疗方面的新药开发11。
参考文献
1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–98.
2. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–51.
3. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Tanimoto M. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3852–59.
4. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in fi rst-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847–57.
5. Jiang J, Liang X, Zhou X, Huang R, Chu Z. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Canc er 2007; 57: 348–58.
6. D’Addario G, Pintilie M, Leighl NB, Feld R, Cerny T, Shepherd FA. Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 2005; 23: 2926–36.
7. Liu Y, Yu S, Liu S, et al. Comparison of nedaplatin-based versus cisplatinbased chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer among east Asian populations: a meta-analysis. Sci Report 2015; 5: 10516.
8. Shukuya T, Yamanaka T, Seto T, et al, on behalf of the West Japan Oncology Group. Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plus docetaxel for advanced or relapsed squamous cell carcinoma of the lung (WJOG5208L): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; published online Oct 28. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00305-8.
9. Naito Y, Kubota K, Ohmatsu H, et al. Phase II study of nedaplatin and docetaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung. Ann Oncol 2011; 22: 2471–75.
10. Gandara DR, Kawaguchi T, Crowley J, et al. Japanese–US common-arm analysis of paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a model for assessing population-related pharmacogenomics. J Clin Oncol 2009; 27: 3540–46.
11. Politi K, Herbst R. Lung cancer in the era of precision medicine. Clin Cancer Res 2015; 21: 2213–20.
原文编译自：Nedaplatin: a new platinum for squamous lung cancer? Lancet Oncol. Published Online October 28, 2015
