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重要领域的研究进步使得卵巢癌患者的生存结局在过去的三十年间得到了改善。2015年，这一进步趋势得以维持，比如在指南依从性、靶向药物设计及分子谱分析方面。Nat Rev Clin Oncol 杂志于2015年12月31日发表了一篇综述文章，探讨了卵巢癌治疗的最新进展和最佳治疗策略。医脉通前期回顾了文章中的指南依从性和靶向治疗进展，今天我们来看下卵巢癌免疫治疗及基因组分析进展。

前期报道：2015卵巢癌治疗进展回顾（上）

免疫治疗

卵巢癌是典型的免疫抑制性肿瘤，有很多理由让科学家相信，卵巢癌是可以进行免疫治疗的：卵巢癌细胞表达癌症特异性抗原，在免疫治疗后可以引起自发性抗肿瘤免疫反应，也与各种各样的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）相关。TIL的存在和特征是卵巢癌患者显著的预后因子。在过去的40年里，若干个免疫靶向策略只是稍稍显示出临床活性，但是最近免疫检查点抑制剂的发现引发了免疫肿瘤学的新纪元。

在去年发表的一项II期试验中，Hamanishi等人在复发的铂类耐药的卵巢癌患者中评估了其中一个免疫检查点抑制剂，抗PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）抗体nivolumab，研究者评估了两种治疗剂量下12个月治疗的效果，主要研究终点为最好总RECIST缓解。

整体来看，患者对两个剂量均具有良好的耐受性。20例患者中有8例患者发生了3级或4级不良事件，但是只有2例患者终止了治疗。患者的不良反应情况与这种药物在多种肿瘤类型中的不良反应情况相一致。3例患者表现出客观缓解率（15%）。2例患者表现出完全缓解（CR），其中1例患者为卵巢透明细胞癌，这种类型的卵巢癌是化疗难治性病理类型。正如在其他肿瘤类型中报道的那样，PD-1配体1（PD-L1）表达与ORR没有相关性。与我们在这项试验对化疗的预期相比，15%的缓解率可能不是很出色，但是这项试验的结果为卵巢癌的免疫治疗效果提供了原理证明。此外，这项研究的CR不同寻常。这项试验全面引发了几乎每个卵巢癌治疗领域中免疫靶向治疗应用的新研究。

基因突变分析

对于所有接受化疗的复发卵巢癌患者最终均会产生药物耐药性。科学家对这种现象的产生原因和管理策略仍然不清楚。比如之前的临床试验描述了科学家在提供更好治疗机会方面做出的努力。不过，目前缺乏经治疗确认的生殖细胞系或体细胞基因组生物标志物的指导，这些治疗策略被认为是“漫无目的”的。若干项研究已经发现了与复发疾病患者较差治疗效果有关的预后因子，但是仍然缺乏对基因异常的综合性分析（由于化疗的选择性压力会导致基因异常）。

在2015年，Patch和同事对114个来自92例高分级卵巢癌患者的肿瘤样本进行了深度测序，发表了第一项对复发性卵巢癌的全面基因组特征分析；这些样本来自原发性难治疾病患者（13%）、原发耐药疾病患者（40%）和原发化疗敏感疾病患者（47%），其中28%的患者为获得型耐药疾病。

正如预期那样，错义突变和截断TP53突变是最常见基因异常，其次是影响同源重组DNA修复基因（BRCA1/2[43%]和RAD51B[3%]）的失活生殖细胞系或体细胞突变。基因断裂分析显示，NF1和RB1突变频率比预期高得多（分别为20%和18%）。RAD51B、PTEN和CCNE1的变异与上述基因变异类似，这些基因变异似乎是造成原发性难治和耐药疾病类型的原因。对获得性耐药的患者的样本分析识别了其它一些分子事件。尽管有这些有趣和新颖的发现，不过“确凿的证据”并未发现。与原发性疾病中的发现一致，复发疾病患者不太可能与可靠的、可利用的点突变有关。不幸的是，这些基因变异的发生频率低，提示发展有效的仅仅基于基因组分析的卵巢癌个体化治疗的机会是十分有限的。

2015年大部分卵巢癌相关研究的选择具有挑战性，因为目前很难理解卵巢癌变异图谱的影响。不过，这四项研究确实提供了研究领域的新见解，有希望推动近年来已经取得的成果进一步向前发展，并为未来研究建立了基础。

文献全文：Coleman RL, Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec 31;[Epub ahead of print] PMID: 26718108