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上期医脉通为您部分介绍了肿瘤免疫药物研发专家Axel Hoos 2016年3月在Nature Reviews Drug Discovery杂志发表相关综述，详细内容点击：[Nature Rev]三代跨越！方兴未艾的肿瘤免疫药物治疗（一）
免疫研究基础领域中免疫检查点的发现对肿瘤免疫治疗至关重要，奠定了相关药物的研发基础。CIC中多部门跨领域的合作以及相关标准的制定，推动了肿瘤免疫治疗从基础走向临床。本期医脉通将从「三代更迭，肿瘤免疫治疗飞速发展」、「临床试验数据改变标准治疗」这两个方面继续为您详解肿瘤免疫治疗药物。
三代更迭，肿瘤免疫治疗飞速发展
自2011年开始，由于能够提供强大而持久的临床受益，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤学和整个制药产业发展最快领域之一。然而尽管前景一片光明，但这一领域仍然处于发展的起步阶段，在研究转化和临床实践中仍存在很大的潜能和提升空间。目前可以将这类治疗药物按出现时间顺序划分为三代，见图1。
图1. 三代肿瘤免疫治疗药物时间线
第一代药物包括开启肿瘤免疫治疗新纪元的Ipilimumab和Sipuleucel T（一种自体树突细胞免疫治疗），分别于2010年和2011年完成III期临床试验。然而由于在规模化生产和商业运作上过于复杂，Sipuleucel T并未得到大规模应用。
紧接第一代药物，肿瘤免疫治疗研发进入到急速扩张期，近几年发现了许多新的免疫作用机制和靶点，可将这一阶段的药物归类为第二代。第二代药物中最引人瞩目的是PD1和PDL1阻断抗体。第一个PD1靶向药物Pembrolizumab和Nivolumab在2014-2015年获得了FDA和EMA的上市批准。而PDL1靶向药Atezolizumab和Durvalumab目前正在关键的临床试验阶段。此外，靶向CD19+ B细胞恶性肿瘤的双特异性T细胞链接抗体（BITE）Blinatumomab在2015年批准上市。可作为自体细胞治疗的嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor-transduced T cells, CAR-Ts）也正在开发中。溶瘤性病毒治疗药物T-vec主要针对无法切除的复发性黑色素瘤的治疗，在2015年10月被FDA批准上市。
期初的肿瘤免疫治疗的市场价值主要集中在第一代和第二代药物。然而，新技术开发和运用在不断挖掘免疫系统抗击肿瘤的潜能，不断扩展肿瘤免疫治疗多样性。随之而来的新一代治疗方法将涉及多种免疫机制和作用形式，可称下一代肿瘤免疫治疗为第三代治疗。
临床试验数据将改变标准治疗
从第一代和第二代免疫检查点调节剂中获取的临床数据表明，此类药物在抗肿瘤中应用潜力巨大。之前Ipilimumab相关的Ⅲ期研究结果对现有治疗标准也产生了一定冲击，最近的Pembrolizumab和NivolumabⅢ期研究仍在进行中。这些新型治疗方式的临床试验发展速度之快，表现出患者对肿瘤免疫药物疗效的强烈期待。表1总结了截至2015年12月，部分主要免疫检查点调节剂药物Ⅲ期临床试验的结果。
表1. 2015.12以前免疫检查点调节剂药物Ⅲ期临床试验的结果
gp100：一种合成多肽型肿瘤疫苗
DTIC：达卡巴嗪
CRCP：去势抵抗的前列腺癌（Castration-resistant Prostate Cancer）
CTLA4：细胞毒性T细胞淋巴相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4）
OS：总体生存（Overall Survival）
PFS：无进展生存（Progression-free Survival）
MRD：微小残留病（Minimal Residual Disease）
ITT：意向性治疗（Intention to Treat）
SOC：治疗标准（Standard of Care）
RSF：无复发生存（Relapse-free Survival）
上表中的研究从不同角度验证了免疫检查点调节药物对多种肿瘤的治疗作用。从总体上看，这些数据表明免疫治疗会对改变现行标准治疗（常常让人不满意）产生很强推动作用。未来，免疫治疗药物和治疗方案在疗效和联合使用方面会取得更多进步。
需要注意的是，免疫检查调节剂具有普遍特性，这些药物的作用机制不依赖肿瘤的组织学特性或特定突变，而几乎都集中于免疫系统。因此，这些靶向抗体可在多种不同类型的癌症中发挥临床效用。除了黑色素瘤和NSCLC外，有Ⅱ期临床数据显示免疫检查点调节剂同样在泌尿生殖系统肿瘤（如膀胱癌和肾细胞癌）、结肠癌和霍奇金淋巴瘤等其他肿瘤中发挥作用。
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来源：Axel Hoos. Development of immuno-oncology drugs-from CTLA4 to PD1 to the next generations.Nat Rev Drug Discov.2016 Mar 11.[PMID: 26965203].
图片修改自原文。
