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以免疫检查点分子CTLA-4和PD-1为靶点的单克隆抗体药物近期获批用于治疗转移性黑色素瘤和晚期/难治性非小细胞肺癌。因此，这些药物的应用不再局限于参与临床试验的几个指定医院。实际上，它们可以被常规用于世界上的许多癌症中心。这些免疫靶向药物除了发挥有效性外，还会产生一些免疫相关不良事件（irAEs）。这个新的免疫异常毒性家族对肿瘤学界来说仍然十分陌生。尽管很少发生严重的irAEs（在单独治疗时大约有10%的病例会出现），但是如果不进行预防和适当管理，这些不良事件可以威胁生命。
在过去的5年中，法国古斯塔夫•鲁西研究所积累了处方免疫检查点抑制剂（ICB）抗体及其毒性管理的丰富经验。该研究所的研究者与irAEs方面的专家一起联手撰写了实践指南，用于指导肿瘤学家对接受ICB免疫治疗的患者进行临床护理。该文章发表在《肿瘤学年鉴》杂志上。今天我们先来看下irAEs的预防。
1. 了解免疫毒性谱
在处方ICBs前，肿瘤学家需要了解其毒性谱。抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1的研究主要关注了结肠炎和肺炎，由于二者具有突出的出现频率和严重程度。然而，几乎所有器官都会受到免疫相关毒性的影响（如图1）。免疫异常毒性可以影响皮肤（斑状丘疹、白癜风、牛皮癣、莱氏综合征、DRESS），胃肠道（小肠结肠炎、胃炎、胰腺炎、乳糜泻），内分泌腺（甲状腺机能障碍、下垂体炎、肾上腺机能不全、糖尿病），肺部（肺炎、胸膜积液、肉状瘤病），神经系统（周围神经病、无菌性脑膜炎、格林巴利综合征、脑病、脊髓炎、脑膜-神经根-神经炎），肝部（肝炎），肾（肉芽肿性间质性肾炎、狼疮样肾小球肾炎），血细胞（溶血性贫血、血小板嫌少、中性粒细胞减少、全血细胞减少），肌肉-关节系统（关节炎、肌肉疾病），心脏（心包炎、心肌症）或眼睛（葡萄膜炎、结膜炎、睑炎、视网膜炎、脉络膜炎，眼眶肌炎）。
图1. 免疫检查点抑制剂药物毒性谱
虽然这些毒性在临床试验中的发生率很低，但在常规临床实践数以千计的病例中就会更频繁的出现。
2. 识别免疫异常风险因素
在开始ICB治疗前，肿瘤科医生必须识别可能导致irAEs的潜在风险因素。
个人及家族自免疫疾病史
应当询问患者的个人及家族涉及各个器官的自免疫疾病史，这些器官包括：消化（克罗恩氏病，溃疡性结肠炎、乳糜泻），皮肤（牛皮癣），风湿病（脊柱关节炎、风湿性关节炎、狼疮），内分泌（糖尿病、甲状腺炎），呼吸（间质性肺炎、肉状瘤病），胰（胰腺炎），肾（肾炎），血液（溶血性贫血，免疫性血小板减少性紫癜），神经（肌无力、多发性硬化），眼睛（葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜炎）。
因为患者也许不清楚其近亲的确切诊断，医生应该对患者的以下描述引起注意，如家族中可能存在的“慢性疾病的长期随访”，“长期处方可的松 ”，“慢性风湿病”，“炎性肠病”，“皮肤性疾病”或“甲状腺疾病”。应该提到系统性自免疫疾病的医学术语如干燥综合症或狼疮。应当识别患者对前一线免疫治疗的免疫异常毒性个人病史，因为这至少需要特别注意或可能是二线免疫治疗的禁忌症。由于免疫异常毒性的病理生理学目前还没有被透彻理解，因此应该通过特定的前瞻性监测如肿瘤浸润，条件性致病菌，共药，职业毒性暴露来识别其它可能引起免疫异常的因素。
3. 肿瘤科医生应该做哪些检查？
在免疫治疗开始前
因为癌症患者会表现出之前治疗引起的毒性后遗症，因此应在基线对患者进行体格检查，实验室检测和影像学检测，来作为免疫治疗期间发生的新的异常情况的参考。为了帮助进行患者随访，制作免疫治疗基线检查表如下。
用药期间
检查新发生的症状或之前存在的症状是否加重，并适当进行调查。在采用免疫治疗前，医生应当进行常规实验室检查，包括CBC，肾功能，血清电解质，血糖，CRP，凝血及肝功能。应将患者各指标的数值与基线进行对比，以便发现这些值随时间的变化。每2个月进行一次TSH评估。应该每2个月对上午样本发现的蛋白尿进行控制。除了常规肿瘤评估，在没有症状的情况下，不推荐利用影像学检查评估毒性。
治疗终止后
在治疗的第一年的每3个月和此后的每6个月，应对患者进行临床和生物学评估。肿瘤科医生应该检查是否有与免疫异常毒性相关的症状发生或加重，因为这些毒性甚至可以在治疗终止后继续发展。实验室检测应该包括，CBC，肾功能，血清电解质，凝血，肝功能和TSH。在没有症状的情况下，不推荐影像学检查。应对任何可疑症状进行适当调查。
药物过量
据伊匹单抗，nivolumab和pembrolizumab 的Ⅰ期临床研究报道，这些药物没有达到最大耐受剂量。在临床试验中，患者接受最大20 mk/kg伊匹单抗或10 mg/kg 的nivolumab ，或10 mg/kg的pembrolizumab，而没有出现明显的剂量限制性毒性。在免疫治疗过量病例中，必须对患者严密监测免疫异常毒性的症状或迹象。
文献全文：Champiat S, Ann Oncol 2015 Dec 28;[Epub ahead of print] PMID:26715621
关于免疫检查点抑制剂毒性管理的治疗内容，敬请期待医脉通后续报道……
