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医脉通前两期为您介绍了肿瘤免疫药物研发专家Axel Hoos 2016年3月在Nature Reviews Drug Discovery杂志发表相关综述。

               详细内容点击：[Nature Rev]三代跨越!方兴未艾的肿瘤免疫药物治疗（一）

              [Nature Rev]三代跨越!方兴未艾的肿瘤免疫药物治疗（二）

本期医脉通将着重从「面向未来的第三代药物」这个方面为您带来肿瘤免疫治疗药物的前沿进展。

面向未来的第三代药物

与以往抗肿瘤疗法小步渐进的发展历程不同，前两代肿瘤免疫治疗药物一经出现就展现出与原先治疗标准相比巨大的临床获益。然而，尽管部分患者可能会达到治愈或者处于长期疾病控制阶段，绝大多数病人仍然渴望下一代治疗方法来挽救他们的生命，特别的是那些免疫检查点抑制剂无效或一开始有效但随后无效的患者。图1所示免疫系统发挥作用的三个主要途径以及这三条途径中可能存在免疫治疗方式。

图1. 免疫系统发挥作用的三个主要途径和可能存在免疫治疗方式

到目前为止，绝大多数肿瘤免疫治疗集中在T细胞免疫领域，而适应性免疫系统的另一个分支—B细胞免疫却并未得到足够的关注，其多在对抗感染性疾病的预防性接种中发挥重要作用。研究者对固有免疫相关靶点和药物（如NK细胞靶向治疗）的兴趣越来越大，新的治疗方法也不断兴起。从总体上说，目前正在研究中的免疫抗肿瘤治疗方式包括：细胞因子、趋化因子、细胞治疗（基因工程细胞）、免疫检查点调节抗体、肿瘤疫苗，双特异T细胞抗体（连接T细胞和肿瘤细胞），双特异性抗体（连接一个分子的两个部分）、小分子物质、溶瘤病毒和免疫佐剂。

这些治疗方式分布于不同的免疫途径，可利用它们广泛的作用机制来进一步提高肿瘤免疫治疗的效果，而在未来这个快节奏的药物研发环境中，有价值的新型药物可能在任何免疫途径中产生。随着合理联合用药的发展以及高效生物标记物的发现，医生可以根据不同的肿瘤特性进行针对性地治疗。

第三代肿瘤免疫治疗药物有三个方面值得关注：

1.设计用来诱导T细胞对抗肿瘤细胞的癌症疫苗在过去几十年中都是免疫抗肿瘤治疗的核心，但一直以来都未出现令人满意的临床试验结果。一个突出的原因可能是这些疫苗均无肿瘤免疫抑制作用，而这一作用目前由免疫检查点阻断剂实现。一些诸如新抗原（Neo-antigen）疫苗的治疗方法试图诱导针对特定肿瘤抗原（来自突变）的免疫应答，提示肿瘤疫苗在免疫治疗中将会更加个体化。虽然这些新的治疗方式给肿瘤疫苗带来了新的希望，但必须注意到随之而来复杂性。考虑到监管层的严格要求，未来这一领域将需要更高水准的技术革新和更大的投资。

2.溶瘤病毒一向是最吸引人的概念之一，也经历了密集的研究。然而，到目前为止只有一个相关药物经过Ⅲ期临床试验检验并得到批准。目前该领域的主要挑战在两个方面：局部注射溶瘤病毒后引起的特性性免疫应答会导致全身反应，为实现全身用药需要进行 病毒特性修改。这些挑战与联合治疗一道，共同决定了溶瘤病毒在治疗中的适用性。

3.细胞治疗最初被认为是肿瘤疫苗的可选方案之一。因此，从CAR-Ts（嵌合抗原受体T细胞）和TCR-T（T细胞受体修饰的T细胞）中衍生出许多复杂的细胞治疗和基因治疗。细胞和基因治疗发展速度极快，大量的资助促进了新技术的发展。这些技术包括不依赖病毒载体而将基因更精确地插入到宿主细胞，以及特定基因敲除等。从细胞角度考虑药物的安全性，一方面使得存在于体内的基因工程细胞活性受到有效控制，另一方面允许几个基因工程相并行，从而进一步调节细胞功能。虽然细胞治疗和基因治疗还有很长的路需要走，虽然在研发制造和商业方面还存在困难，但这一前沿领域极大地扩展了第三代肿瘤免疫药物概念范围，并将在未来很长一段时间内扮演着重要的角色。

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文献来源：Axel Hoos. Development of immuno-oncology drugs-from CTLA4 to PD1 to the next  generations.Nat Rev Drug Discov.2016 Mar 11.[PMID: 26965203].