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近期在 The Lancet Oncology 上发表的一篇来自日本的研究显示，对于接受过单发/多发腺瘤性息肉切除术的患者，每天低剂量服用二甲双胍1年能够降低息肉及腺瘤复发风险。这种保护作用对于无糖尿病患者同样有效。相关述评认为该研究显示二甲双胍的化学预防作用并非仅来自于对糖尿病的控制，本身可能确有抗癌作用。医脉通报道。
肥胖及代谢并发症，包括糖尿病，已被证明与一些癌症风险增加相关。全球范围内肥胖的流行已经造成了肥胖相关癌症发病率的持续性增长，尤其是在癌症筛查资源较少的地区。因此，二甲双胍作为可能有效的新型癌症预防策略获得了广泛的关注，因为二甲双胍价格低、安全性好，并且可能具有破坏肥胖和癌症之间相关性的生物学特异性。
二甲双胍抗癌作用机制的理论基础是令人信服的。作为一种一线抗糖尿病药物，二甲双胍可以通过改善血糖控制，降低循环胰岛素的方式抑制肿瘤发生。而血糖和胰岛素高水平会促进肿瘤细胞的生长，机制可能是激活了胰岛素样生长因子。实验数据也支持二甲双胍对促进细胞增殖、细胞运动、细胞侵袭和细胞迁移的特定通路具有拮抗作用。例如二甲双胍能够激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），从而下调 mTOR 通路，而 mTOR 通路是肿瘤代谢的关键通路。而二甲双胍在人类中的潜在的抗癌活性最开始是由几项早期流行病学研究发现的，这些研究显示服用二甲双胍治疗糖尿病的人群癌症风险更低。
然而，很多人怀疑这种相关性存在因果关系。首先，大部分实验模型中使用的二甲双胍在靶组织的剂量水平要高于通常糖尿病治疗所用的剂量；其次，近期一些流行病学研究也出现了阴性的结果，同时，早期获得阳性结果的研究所使用的研究方法也受到了质疑。因此，人们非常想要看到来自随机对照试验的证据，以明确二甲双胍是否具有预防癌症的作用。
尽管目前在 ClinicalTrials.gov 上注册的关于二甲双胍与癌症的随机对照试验超过了100个，但是其中绝大多数研究是评估二甲双胍对癌症的潜在治疗作用而非预防作用。这种情况可能也凸显出了癌症化学预防相关研究的先天困难，即需要对大样本人群随访很多年。因此，在着手进行昂贵的大样本试验之前，首先进行有效并可行的替代试验，如考察二甲双胍对肿瘤生物标志物的作用，或使用所需时间更短的替代终点是非常关键的。
近期在 The Lancet Oncology 上，Takema Higurashi 团队发表的研究似乎提供了到目前为止二甲双胍化学预防有效性的最佳证据。在这项安慰剂对照的随机多中心试验中共入组了151位接受过单发或多发结直肠腺瘤性息肉切除的患者。结果显示在试验进行1年后，与安慰剂相比，低剂量二甲双胍（250mg/天）显著降低了总的息肉风险（RR=0.67，95%CI 0.47-0.97）和腺瘤风险（RR=0.60，95%CI 0.39-0.92）。值得指出的是，两组不良事件发生率无显著差异。
这项研究的结果有几点令人兴奋：首先，这项研究是第一项使用已证实的替代终点证明二甲双胍化学预防效果的随机对照试验。尽管一小部分腺瘤会发展成为浸润性癌症，但是大部分结直肠癌是由腺瘤发展而来的，因此在之前的几项关于化学预防的 Ⅲ 期研究就用其作为替代终点。其次，研究结果明确了二甲双胍在非糖尿病人群中的抗肿瘤发生作用，反驳了认为二甲双胍降低糖尿病患者的癌症风险仅由于二甲双胍对糖尿病的控制的观点。第三，低剂量二甲双胍比高剂量二甲双胍耐受性显著更好，同时也是有效的，甚至似乎安全性和安慰剂处于同一水平。最后，在胰岛素抵抗的患者中，二甲双胍降低腺瘤风险的程度更高，这意味着二甲双胍的胰岛素增敏作用介导了其抗癌作用的观点具有生物学可信性，并且为依照胰岛素相关生物标志物精准的使用二甲双胍治疗提供了可能。
尽管这项研究设计良好，但仍有一些局限性，比如选择性的纳入了一小部分腺瘤复发高风险的患者，并排除了其它二甲双胍常规剂量的安全性和有效性数据。此外，在随机分组前，患者也没有接受结肠镜镜检以确定患者无息肉，并且在研究进行仅1年时就评估了息肉复发率。因此，1年时结肠镜镜检所发现的息肉有可能包括了基线检查时漏诊的息肉。
尽管存在上述问题，但是这项研究得出的令人兴奋的结果应当足以令人们乐观的认为二甲双胍具有癌症预防作用，并鼓舞人们开展更多的确定性的随机对照试验。特别的，在结直肠癌预防领域，目前需要开展大样本随机对照试验，以确定在腺瘤复发高风险人群中二甲双胍（或联用阿司匹林）的预防效果。如果该研究能够获得阳性结果，那么针对二甲双胍的预防作用——不仅是其它癌症预防，也包括其它肥胖相关疾病的预防——进行更大样本的随机对照试验所花费的时间和开销就非常合理了。
