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含阿霉素的治疗是转移性软组织肉瘤的标准方案，经治患者的总生存期大概在12-16个月。目前还没有创新药或联合化疗方案能够真正改善此类患者的结局。Olaratumab是人源IgG1单克隆抗体，对人血小板衍生生长因子受体α（Platelet-derivedGrowth Factor Receptorα，PDGFRα）有较高的靶向亲和力。部分研究发现PDGFRα在多种肿瘤组织中表达，而且该受体的异常激活与肿瘤有一定的关系。临床前研究认为，PDGFRα可能会增加肿瘤的增殖和转移潜能。
由美国纪念Sloan Kettering癌症中心的研究者带领团队开展了一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，评估olaratumab联合阿霉素治疗晚期或转移性软组织肉瘤患者的疗效。研究结果2016年6月9日在线发表于Lancet杂志。
主要研究内容
该研究患者来自美国16个临床治疗中心，Ⅰb期为开放标签研究，Ⅱ期为随机对照研究。
患者主要入组标准：
◆年龄≥18岁
◆组织学确诊为局部晚期或转移性软组织肉瘤
◆未接受蒽环类治疗
◆ECOG PS 0-2
◆有肿瘤组织可IHC检测PDGFRα表达
在Ⅰb期研究中，患者接受[olaratumab+阿霉素]治疗；olaratumab15mg/kg静脉给药,d1-d8；阿霉素75mg/m2,d1。21天一周期，完成8周期后olaratumab维持治疗。
在Ⅱ期研究中，患者1:1随机分配及进入[olaratumab+阿霉素]组和单独[阿霉素]组。
◆[olaratumab+阿霉素]组：按Ⅰb期的剂量和用药时间。
◆[阿霉素]组：75mg/m2,d1。21天一周期，共8周期。
Ⅰb期的主要终点是安全性。
Ⅱ期的主要终点是无进展生存。该研究于ClinicalTrials.gov的注册号为NCT01185964。
主要结果
Ⅰb期纳入15名患者。
Ⅱ期纳入133名患者，随机分配进[olaratumab+阿霉素]组66例，[阿霉素]组67例。其中129名患者（97%）接受了至少一次的治疗：olaratumab+阿霉素]组64例，[阿霉素]组65例。
◆中位无进展生存期（PFS）[olaratumab+阿霉素]组为6.6个月，而[阿霉素]组仅有4.1个月（HR=0.67）。PFS生存曲线见下图。
◆中位总生存期（OS）[olaratumab+阿霉素]组为26.5个月，而[阿霉素]组仅有14.7个月（HR=0.46）。OS生存曲线见下图。
◆客观缓解率（ORR）在[olaratumab+阿霉素]组和[阿霉素]组分别为18.2% vs 11.9%。
到治疗第三周期时，Olaratumab达到稳定的血清浓度，平均最大浓度为419μg/mL~487μg/mL，平均谷浓度为123μg/mL~156μg/mL。
最常见的不良事件在[olaratumab+阿霉素]和[阿霉素]分别为中性粒细胞减少（37[58%] vs 23[35%]）、黏膜炎（34[53%] vs 23[ 35%]）、恶心（47[73%] vs 34[52%]）、呕吐（29[45%] vs 12[18%]），腹泻（22[34%] vs 15[23%]）。
3级或以上中性粒细胞减少性发热发生率在两治疗组中接近（8[13%]vs 9[14%]）。
结语
Olaratumab联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤的疗效达到预期PFS，且OS有11.8个月的显著改善。也正是因为Olaratumab的优异表现，稍早时间美国FDA授予其优先审评资格。（直通车：FDA授予晚期软组织肉瘤药物Olaratumab优先审评资格）
晚期软组织肉瘤的治疗发展一直停滞不前，阿霉素虽已叱咤风云几十年，现在仍然是多数软组织肉瘤的一线方案。与胃肠间质瘤对伊马替尼的良好反应不同，其他软组织肉瘤的创新治疗面临着众多困难：超过70种组织亚型，不同亚型间遗传和临床行为异质性强，生存时间差异巨大。
Olaratumab并不是第一个靶向PDGFR通路的药物，之前的帕唑帕尼（Pazopanib，多靶点激酶抑制剂，可靶向VEGFR 1/2/3、PDGFRα和PDGFRβ）首先在EORTC Ⅱ期研究得到验证。随后在Ⅲ期PALETTE研究中与安慰剂对照，帕唑帕尼治疗非胃肠间质瘤的晚期软组织肉瘤仅使PFS提高了3个月（4.6 vs 1.6），总生存并无改善。
而在本研究中，OS得到从未有过的突破性提高，远超PFS增加的2.5个月。乍眼一看组织学类型在随机时得到了良好的平衡，其中平滑肌肉瘤占比最高。另外治疗前疾病进展程度的差异也可能对生存结果产生了影响，似乎病期较短的患者获益更多。在毒性方面，本研究阿霉素剂量高于常规，而增加右丙亚胺保护心脏的同时也增加了治疗费用。
另一项正在开展的Ⅲ期ANNOUNCE研究（NCT02451943）也是[olaratumab+阿霉素]vs[阿霉素]，但其将临床终点设定为OS。这项研究入组患者数量更多，因此结果会更有效力。
晚期软组织肉瘤的治疗亟需新的药物来打开局面，为什么olaratumab联合阿霉素能够产生巨大的OS获益？目前PDGFR受体及其相关信号通路在肿瘤中的认识还不够，而olaratumab也需要经受住更大样本量的检验。
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文献：William D Tap.et al. Olaratumab anddoxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: anopen-label phase 1b and randomised phase 2 trial. June 9,2016.Lancet.
