肺癌是我国的头号癌症杀手，在我国每年新增的65.3万例肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占到了85%。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。

在2016年第19届全国临床肿瘤学大会（CSCO）期间，知名肿瘤专家中山大学肿瘤防治中心的张力教授深入解读了第二代EGFR–TKI的代表药物“阿法替尼”系列LUX-Lung研究结果。该试验发布的数据表明，阿法替尼作为EGFR–TKI的代表，其疗效不仅优于传统化疗，还优于第一代EGFR-TKI，且安全性与之相当。

阿法替尼：独特作用机制成就显著疗效

张力教授认为，选择靶向药物就像配钥匙，这把钥匙应该严丝合缝地将锁孔完全占据，不给信号分子结合的机会，从而完全阻断下游通路。一代EGFR-TKI仅能抑制EGFR，且阻断是可逆的；如果受体发生突变，那么将直接导致药物的失效，使异常信号传导通路再次激活。而二代EGFR-TKI阿法替尼与受体的结合是不可逆的，从而可以持续有效地切断下有信号传导。

LUX-Lung 7研究：阿法替尼相比一代TKI显出疗效优势

LUX-Lung 7是全球第一项在EGFR突变阳性的NSCLC患者中评估阿法替尼对比第一代EGFR-TKI吉非替尼的前瞻性、随机、开放性试验。研究结果于去年年底在首届欧洲肿瘤内科学会亚洲区域大会（2015年的ESMO-Asia）公布，相较于吉非替尼，阿法替尼能够显著提高疗效并且进一步降低风险。一线使用阿法替尼治疗可以将肺癌进展的风险显著降低27%，而且随着时间推移，阿法替尼组无进展生存期的改善较吉非替尼组更加明显（HR=0.73，P=0.0165；18个月时为27% vs. 15%，P=0.0176；24个月时为18% vs. 8%，P=0.0184）。

张力教授认为：“阿法替尼可作为EGFR-TKI一线治疗EGFR阳性突变NSCLC患者的更好选择。在不良反应方面，过去普遍认为第二代EGFR-TKI药物不良反应高于第一代，但目前来看，总体上两代药物差别不大。虽然在某些副作用方面，第二代EGFR-TKI不良反应略高于第一代，但临床上都是可控制的。综上，我们有理由相信随着LUX-Lung 7试验结果的发布，阿法替尼将会成为最有吸引力的EGFR-TKI。”

LUX-Lung 7的总体生存数据将在10月份的欧洲肿瘤学大会（ESMO）上公布。

LUX-Lung 8研究：阿法替尼相比一代TKI在鳞癌方面显出疗效优势

在含铂一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌中比较阿法替尼与厄洛替尼的研究数据（LUX-Lung 8）表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼治疗组肿瘤进展风险降低19%；无进展生存期对比为2.6个月vs. 1.9个月，HR=0.81，P=0.0103；患者死亡风险境地了19%；总生存期对比为7.9个月vs.6.8个月，HR=0.81，P=0.0077。同时，阿法替尼治疗组有更多患者的整体健康相关的生存质量（36% vs. 28%，P=0.041）得到改善。

对于二代药物阿法替尼与一代药物相比的特点，张力教授总结为以下三点：第一，二代药物对所有的HER(ErbB)家族，包括EGFR家族都有抑制作用。第一代主要是对EGFR这条通路有抑制，而阿法替尼是对所有的HER(ErbB)家族的研究；也就是说，一代的只对HER1有影响，阿法替尼这个研究对所有的HER(ErbB) 家族都有抑制。第二，阿法替尼是不可逆的HER （ErbB）家族的抑制剂，相对来讲，它的抑制可能会更全面，甚至我们说力度会更强。第三，以阿法替尼为代表的二代药物对EGFR基因突变阳性的患者非常有效，LUX-Lung 3、LUX-Lung 6和LUX-Lung 7的主要结果就是证明了，相比现有的第一代药物，阿法替尼的有效率和疾病缓解期会更长。

LUX-Lung 3和6研究：阿法替尼相比化疗凸显疗效优势

在此之前，针对EGFR突变阳性的转移性NSCLC独立开展的两项III期临床试验（LUX-Lung 3和6）的OS结果于去年年初在《柳叶刀肿瘤》杂志上发表，与接受标准化疗方案相比，在伴有Del19突变的患者中，阿法替尼一线治疗相比化疗可显著提高生存获益和降低患者的死亡风险。LUX-Lung 3研究的中位OS分别为33.3个月和21.1个月；LUX-Lung 6研究的中位OS分别为31.4个月和18.4个月。LUX-Lung 3研究中的对照组化疗方案是培美曲塞/顺铂，LUX-Lung 6研究中的对照组化疗方案则是吉西他滨/顺铂。

“这两项研究所获得的有关阿法替尼治疗的总体生存阳性结果对于伴有Del19突变的NSCLC患者而言是一个鼓舞人心的医疗进步。目前尚无其他EGFR-TKI被证实可为伴有某一类型的EGFR突变的肺癌患者提供总体生存收益，”张力教授如是说，“这些数据进一步充实了阿法替尼的临床证据库，后者之前已经显示阿法替尼相较于化疗应用于Del19和L858R患者人群可改善无进展生存时间、肺癌相关性症状以及生活质量。”

EGFR-TKI药物：二代药物阿法替尼有其独特的临床价值

服用一代EGFR-TKI药物进行治疗并出现耐药的患者是否还能继续服用二代EGFR-TKI阿法替尼呢？对于这个问题，张力教授给予的答案是肯定的。“二代药物本身就是为了克服一代药物的耐药问题而研制的，”张力教授说，“因此服用一代药物出现耐药的患者当然可以服用阿法替尼继续进行治疗。”其实，阿法替尼相关LUX-Lung系列研究的结果就是希望阿法替尼取代现在的一代TKI药物，成为NSCLC患者的一线用药。

对于三代药物上市以后，二代药物阿法替尼是否还具有临床价值这一问题，张力教授认为二代药物阿法替尼尤其独特的临床价值。具体原因有以下四点：首先，三代TKI大约将于3年以后完成试验阶段，上市时间更是遥遥无期；其次，三代药物价格相当昂贵，约合8万人民币/月；再次，一代药物对于19号、21号外显子突变的患者有很好的疗效，但对于非经典突变的疗效较差，而二代药物同时对非经典突变也有治疗作用，因此即使三代TKI药物上市，阿法替尼依然有其临床地位；最后，一代药物只能用于肺癌领域的治疗，而二代药物很可能会在其他肿瘤领域获得适应症，或可应用于头颈癌、乳腺癌等其他肿瘤领域的治疗。因此，即使三代TKI药物上市，阿法替尼有着不可替代的临床应用价值。

加快审批：早日让中国患者受益

阿法替尼已在全球60多个国家获批上市，包括欧盟、日本、台湾和加拿大（商品名为GIOTRIF@）及美国（商品名为GILOTRIF@），用于治疗特定类型的EGFR突变阳性的NSCLC患者。据悉，阿法替尼在中国已递交上市申请，并于今年4月获得国家食品药品监督管理总局优先审批资格。张力教授还谈到：“LUX-Lung7的结果毫无疑问能够帮助我们医生做选择，因为这个药上市等于临床医生多了一中可选择的治疗方案。而且该研究结果告诉我们，该治疗选择可能是最好的，而不仅仅是选择之一，我觉得这一点是非常重要的。“另外，张力教授预测阿法替尼今年年内应该可以上市。

目前，关于阿法替尼的临床研究在进行患者招募，有意加入这些临床研究的患者可联系张女士（电话：86-21-52883531，传真：86-21-52135439，邮件：fangxia.zhang@boehringer-ingelheim.com）

阿法替尼是勃林格殷格翰首个在全球上市的肿瘤产品。“作为一家以研发为驱动力的制药公司，勃林格殷格翰中国专科产品事业部副总裁及负责人杜瑞先生表示，”我们正与国家食品药品监督管理总局密切合作，争取早日让阿法替尼在中国上市，造福中国的肺癌患者。

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