医脉通用户 一叶飘零 投稿
医脉通编辑 Max 整理
一般人结直肠中的腺瘤发展至腺癌需时8~10年，而林奇综合征（Lynch syndrome）患者仅需2～3年左右。因此NCCN、AJCC等癌症权威机构建议所有的大肠癌患者入院后均应做林奇综合征检测，阳性患者的直系亲属做相应的错配修复（MMR）基因检测，对于有这种基因缺陷的亲属及时给予健康干预，做到早预防、早治疗。
不同寻常的林奇综合征
2014年美国国家综合癌症网络（NCCN）的结直肠癌临床实践指南已推荐结直肠癌患者应接受林奇综合征筛查。
结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别位于世界第3位和第4位。每年有120万新确诊病例，并且有超过60万名患者死于结直肠癌，其中约10％具有遗传性。
而10％具有遗传性的患者中有一定比例是林奇综合征患者。一般人结直肠中的腺瘤发展至腺癌需时8~10年，而林奇综合征患者仅需2～3年左右，这部分患者容易忽视临床关注。
林奇综合征指的是具有错配修复基因（MMR）突变易患结直肠癌和其他恶性肿瘤，包括那些已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。
林奇综合征是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，占结直肠癌的2％~5％，曾被命名为遗传性非腺瘤性结直肠癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer,HNPCC)，就是为了强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病，同时也是为了强调林奇综合征与结直肠癌的相关性。
林奇综合征的临床特征
◆常染色体显性遗传，具有明显家族聚集性；
◆平均发病年龄较年轻（40~50岁）；
◆多数结直肠癌患者肿瘤发生在脾曲近端、盲肠，同时在多处或不同时间多处发生结直肠癌的发生率较高；
◆常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，结直肠癌风险男性高于女性肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌风险高；
◆林奇综合征阳性大肠癌患者预后较好，平均生存率较散发性大肠癌增高。
林奇综合征患者在其一生中很容易发生多处原发肿瘤，54%~61%的患者会发生第二种原发肿瘤，15%~23%的患者会发生三种或更多的原发肿瘤。
如果林奇综合征患者在发现第一处大肠癌时未进行结肠次全切除术或全切术，那么其在10年内发生另一处原发性大肠癌的几率大概为25%~30%。所以早期确诊林奇综合征，对于结直肠癌患者本身的治疗有着重大的指导作用。
林奇综合征的诊断标准
ICG-HNPCC标准(Amsterdam标准Ⅱ)：
◆1个家族中至少有3例以上患HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例是另外2例的直系亲属；
◆至少连续2代受累；
◆至少有1人诊断时＜50岁；
◆除外家族性腺瘤；
◆肿瘤经病理证实。
林奇综合征的后续管理
结直肠癌患者检出林奇综合征将影响对疾病的后续管理，包括对其他恶性肿瘤的筛查。患者首次确诊后10年内出现第二原发结直肠癌的风险为16%到30%。
对于合并林奇综合征的患者应终生每1到2年行一次结肠镜检。研究提示肠镜筛查不仅能够减少大肠癌的发生，而且可以显著降低相关的死亡率。
对于不合并林奇综合征的结直肠癌患者，则推荐根据检查结果，于癌症诊断后1年、此后1到3年间、此后3到5年间接受结肠镜检。
林奇综合征患者患其他癌症的风险也更高。举例而言，年龄不到70岁的女性患者子宫内膜癌和卵巢癌的风险分别为15%~60%和1%~24%（根据林奇综合征相关错配修复基因）。相比之下，普通人群患子宫内膜癌和卵巢癌的风险分别为2.7%和1.6%。
遗传负担
由于林奇综合征是一种常染色体显性遗传病，在某些情况下，常染色体显性遗传疾病是由于卵子或精子细胞或胚胎发育早期的形成过程中发生了新的（从头）突变所致，患病者有50％的可能将突变基因传递给每个孩子。
孩子的父母不受影响，但这个孩子可以在一定条件下将突变遗传给他或她自己的孩子。
基因检测最靠谱
2013年ASCO年会有报道称：依据临床诊断标准，约20%~30％的林奇综合征阳性患者漏诊，因此分子诊断才是确诊林奇综合征的最有效方法。
有学者认为家族史有时会具有欺骗性。现代家族的规模越来越小，结肠镜检越来越广泛，使许多结肠癌得以避免。患者往往不清楚家族成员谁曾患癌，息肉就更不了解，这可能会使家族史在诊断林奇综合征的应用价值受限。
目前研究发现，有4种与林奇综合征发生密切相关的MMR基因，分别为MLHl、MSH2、MSH6及PMS2。
大多数林奇综合征家族（85%~90%）检测到的是MLHl和MSH2突变，剩余的10%~15%的家族存在MSH6的突变，少数存在PMS2的突变。
林奇综合征基因突变的国情特殊性
只有深入开展林奇综合征筛查及调研工作，才能了解到符合我国国情的林奇综合征的致病基因特殊性，提高基因诊断的目的性与准确性，从而有针对性的进行治疗，降低治疗费用。
例如，国外学者在研究瑞典林奇综合患者的基因时就发现其突变的独特性。
研究者在瑞典的Lynch综合征家族中总共鉴定出201个独特的疾病易感基因突变。这些突变主要为MLH1~40％，MSH2~36％，MSH6~18％和PMS~26％。
同时发现了多种突变，MLH1中最常见是剪接位点突变，而在MSH2和MSH6中主要是移码突变。一个或多个外显子的大片段缺失占MLH1、MSH2以及PMS2的21％，但在MSH6中则相对罕见（仅占4％）。
参考文献
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