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Clinical Cancer Research 近期发表了一篇开放标签的单臂Ⅰb/Ⅱ期研究。该研究考察了一代 TKI（吉非替尼或厄洛替尼）耐药的 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受阿法替尼+尼妥珠单抗的效果。结果显示该方案获得了23%的缓解率，其中 exon 19 缺失亚组缓解率达到30%。但是该方案毒性也不容忽视。医脉通报道。
在世界范围内，非小细胞肺癌（NSCLC）都是癌症致死的主要原因之一。过往随机Ⅲ期试验已经显示，对于携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者，接受吉非替尼或厄洛替尼比含铂化疗有更好的无进展生存（PFS）和缓解率。然而大部分患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后会发生获得性耐药，通常发生在开始吉非替尼或厄洛替尼治疗的一年内。大约一半的患者会发生 T790M 突变。
近期在 Clinical Cancer Research 上发表了一篇Ⅰb/Ⅱ期试验，考察了阿法替尼联用尼妥珠单抗治疗晚期吉非替尼或厄洛替尼耐药的晚期 NSCLC 患者的疗效。该研究是一项开放标签的单臂研究。研究在Ⅰb期进行了剂量爬坡试验，最终确定Ⅱ期剂量（RPⅡD）为阿法替尼 40 mg/天+尼妥珠单抗 100 mg/周。Ⅱ期的主要终点为总缓解率（ORR）和不良事件发生率，次要终点包括总生存（OS）和 PFS。
研究人员在研究的两个阶段共入组了50位患者，其中Ⅰb期13位，Ⅱ期37位。患者中位年龄55岁，62%为女性，98%的患者 ECOG PS 得分为1。患者大部分为从不吸烟者（60%）及腺癌患者（96%），确诊时均为Ⅳ期患者，接受过至少三线治疗。
所有患者之前都接受过厄洛替尼（68%）或吉非替尼（32%），80%的患者在之前的 EGFR TKI 治疗中发生部分缓解（PR）。中位随访时间为10.1个月（范围 2.5-23.9）。
共有44位患者接受了 RPⅡD，43位评估了肿瘤缓解程度，ORR 为10/43（23%），全部为 PR。35位携带 EGFR 突变且接受 RPⅡD 的患者中，9位（26%）发生缓解，而在 exon 19 缺失和 L858R 突变的患者中，ORR 分别为30%和20%。前线 TKI 与阿法替尼+尼妥珠单抗治疗的中位间隔时间为7个月（范围 0-30）。更长的间隔时间对 ORR 存在改善的趋势，但未达到统计学显著（7个月 vs. <7个月的 ORR 分别为36% vs. 10%，P=0.069）。ORR 与之前治疗线数无关。
接受 RPⅡD 的缓解数据
接受 RPⅡD 的44位患者的中位缓解持续时间为4.3个月（范围 0.7-16.2），中位 PFS 和 OS 分别为4.0个月（95%CI 2.3-5.7）和11.7个月（95%CI 9.4-14.0）。27位患者在吉非替尼或厄洛替尼治疗发生进展后进行了活检，其中18例为 T790M 阳性，9例为 T790M 阴性。两亚组的 ORR 和中位 PFS 均无统计学差异，分别为：ORR，18% T790M 阳性 vs. 33% T790M 阴性，P=0.628；中位PFS，3.7个月 T790M 阳性 vs. 2.8个月 T790M 阴性，P=0.720。
接受 RPⅡD 的 OS 和 PFS 数据
总体来看，无4/5级治疗相关不良事件。最常见各等级不良事件为腹泻（88%），黏膜炎（74%）、皮疹（58%）、厌食（52%）、甲沟炎（46%）。在接受 RPⅡD 的44位患者中，7例（16%）发生3级不良事件，包括腹泻（5%），皮疹（7%），痤疮（2%），鳞屑疹（2%），乏力（2%），呼吸困难（2%）。治疗相关不良事件导致的剂量降低共有18（36%）例，其中6/13（46%）发生在Ⅰb期阶段，12/37（32%）发生在Ⅱ期阶段。Ⅰb期阶段有3例患者停药，均由于3级腹泻。Ⅱ期阶段有2例停止治疗，是由于2级皮疹和3级腹泻。
研究人员认为最值得指出的是该方案在 exon 19 缺失的患者中表现出了更高的缓解率。同时，前线 TKI 治疗与阿法替尼+尼妥珠单抗的间隔时间增加具有改善 ORR 的趋势，尽管未达到统计学显著。一些回顾性研究也显示，在两次给予吉非替尼的方案中，间隔时间越长临床结果越好，提示细胞毒化疗改变了异质性组织中，敏感细胞和耐药细胞的分布。
“阿法替尼和尼妥珠单抗联用方案对吉非替尼或厄洛替尼获得性耐药的晚期 NSCLC 患者是有效的也是可耐受的。目前需要大型的临床试验，将联用方案与精确的基因组突变谱结合，以明确联用方案的临床效果，并指导针对吉非替尼或厄洛替尼耐药的 EGFR 突变的患者治疗策略的最优化。”研究人员总结道。
