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文章节选自《中国肿瘤临床》，作者：天津医科大学肿瘤医院 叶因涛 王晨 孙蓓
肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的,由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体,PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员[1, 2]。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,是激活型T细胞的一种表面受体,PD-1有两个配体,分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,PD-L1与PD-1联接后,T细胞功能被抑制,不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号[3, 4]。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答。PD-1和PD-L1的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著。本文就PD-1/PD-L1抑制剂的现况及对不同肿瘤临床疗效的研究进展进行综述。
1 PD-1/PD-L1抑制剂的研究现况
1.1 pembrolizumab (Keytruda)
pembrolizumab是一种高亲和力的结合PD-1的人源化IgG4-kappa抗体。美国食品药品管理局(FDA)批准pembrolizumab用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无响应的黑色素瘤。一项单独使用治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期临床试验(KEYNOTE-001)结果表明,pembrolizumab的毒副反应常可被患者接受,3~5级不良事件率较低,晚期NSCLC患者对其耐受良好,肿瘤细胞高表达PD-L1患者的疗效改善明显[5]。目前FDA已批准用于治疗既往化疗或靶向治疗失败的非小细胞肺癌,是首个被批准用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物,此外正在研发应用于30种以上的肿瘤治疗。
1.2 nivolumab (Opdivo)
nivolumab是一种抗PD-1的单克隆药物,仅作为二线或三线治疗药物被研发出来。nivolumab现已被FDA批准用于鳞状细胞肺癌的二线治疗。有研究表明,pembrolizumab和nivolumab的治疗效果相近[6, 7]。研究评估了PD-L1的表达,虽评分标准不同,但结果类似,PD-L1表达的患者疗效比较明显。目前nivolumab已在日本上市,适应证是黑色素瘤,而其在美国提交上市申请的适应证为非小细胞肺癌。此外,处于Ⅲ期临床试验中的适应证还包括肾细胞癌。
1.3 其他
PD-L1抑制剂avelumab (MSB0010718C)是完全人源化的PD-L1 IgG1抗体,其抑制PD-1与PD-L1的结合。早期研究提示其抗肿瘤机制还可能与抗体依赖的细胞介导的细胞毒性相关,可用于卵巢癌及胃癌的治疗[8, 9]。目前avelumab还被用于尝试治疗多种实体瘤,尤其是非小细胞肺癌和Merkel细胞癌。MP-DL3280A (RG7446)是抗PD-L1的单克隆抗体,适用于PD-L1阳性患者。研究表明,在NSCLC患者中的总缓解率达到23%,在吸烟的患者中缓解率更高,此外在晚期三阴性乳腺癌中也表现出了持久的疗效[10, 11]。durvalumab (MEDI4736)是一种PD-L1抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌处于Ⅲ期临床研究阶段;对黑色素瘤的治疗处于Ⅰ期临床研究阶段。一项Ⅰ期临床试验结果显示,durvalumab对于PD-L1阳性和阴性的患者的缓解率分别为39%和5%[12]。目前dur-valumab还被应用于晚期鳞状细胞癌生物标志物驱动的Lung-MAP试验中。pidilizumab是针对PD-1的人源性的IgG-1κ重组单克隆抗体,目前处于Ⅱ期临床研究阶段,拟适应证包括大B细胞淋巴瘤、胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤。有研究表明pidilizumab联合利妥昔单抗治疗复发性滤泡型淋巴瘤有效,且患者耐受性良好[13]。MSB0010718C是一种PD-L1抑制剂,目前处于Ⅰ期临床阶段,正在进行的适应证包括乳腺癌、结肠癌、肾癌等[14]。AMP-514和AMP-224目前都处于Ⅰ期临床试验阶段,AMP-514计划进行的临床适应证包括晚期恶性肿瘤。AMP-224的临床适应证主要是晚期肿瘤,包括黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤及不确定的实体肿瘤等[15]。
2 PD-1/PD-L1抑制剂对不同肿瘤的临床疗效
2.1 非小细胞肺癌
非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究中,nivolumab和pembrolizumab在NSCLC经治患者和其他患者中均显示出较高的活性。nivolumab治疗NSCLC经治患者,可以使总缓解率达到17%,缓解的持续时间可以达到18个月以上。所有剂量的研究显示鳞状细胞癌患者中位总生存期为9.2个月,非鳞状细胞癌患者中位总生存期为10.1个月[16]。pembrolizumab (Keytruda)的总缓解率可达到21%。PD-L1阳性的NSCLC患者的总缓解率为19%~23%,PD-L1阴性的NSCLC患者的总缓解率为9%~13%[17]。因此表达PD-L1的肿瘤对这些药物更加敏感,但是在PD-L1阴性的患者中也有缓解的情况。PD-L1抑制剂MEDI4736在所有的NSCLC患者中的总缓解率达到23%。其Ⅰ期临床试验结果表明,对PD-L1阳性和阴性的患者的缓解率分别为39%和5%[18]。因此MEDI4736对PD-L1阳性患者的缓解率更高。此外针对NSCLC的287例患者,PD-L1高表达的患者接受MPDL3280A治疗明显比多烯紫杉醇效果好,患者ORR和PFS分别为:38% vs.13%,9.7个月vs.3.9个月。比较PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者,ORR和PFS分别为:18% vs.8%,3.3个月vs.1.9个月[19]。因此,MPDL3280A对PD-L1阳性患者的治疗效果更好。
2.2 黑色素瘤
Weber等[20]的一项Ⅲ期临床随机试验结果显示单药nivolumab治疗晚期黑色素瘤患者获得的平均疾病进展时间是ipilimumab的两倍多(6.9个月vs.2.9个月),且当nivolumab与ipilimumab联合使用时患者受益较大(11.5个月)。同样联合治疗使患者获得的缓解率极大地提高为57.6%,单药nivolumab为43.7%,而单药ipilimumab的缓解率仅为19%。联合组平均肿瘤负荷退缩率(反应程度)为52%,单药nivolumab为34%。与之相比,接受单药ipilimumab的患者肿瘤总负荷增加了5%。因此,初始以nivolumab为基础的治疗可显著提高黑色素瘤患者生存,单药nivolumab或联合ipilimumab初始治疗的疗效显著优于单药ipi-limumab。另一项基于173例黑色素瘤患者的非对照Ⅰ期临床试验研究显示,pembrolizumab使24%的黑色素瘤患者体内的肿瘤体积出现缩小,效果至少持续1.4~8.5个月[21]。
一项新的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-006)结果显示,keytruda治疗2周和3周最常见的不良反应比较得出:疲劳(20.9% vs.19.1%),腹泻(16.9% vs.14.4%),脸红(14.7% vs.13.4%)和瘙痒(14.4% vs.14.1%)。ipilimumab治疗最常见的不良反应是瘙痒(25.4%),腹泻(22.7%)和疲劳(15.2%)。结果表明keytruda的治疗效果优于ipilimumab[22]。
2.3 晚期霍奇金淋巴瘤
一项nivolumab治疗霍奇金淋巴瘤(HL)的Ⅰ期临床试验研究显示,nivolumab的安全性较好,治疗过程中未出现危及生命的不良反应或治疗相关死亡[23]。23例复发难治HL患者中(有87%的患者既往经3种以上治疗失败,包括干细胞移植和Adcetris),经nivolumab治疗后,总缓解率为87%(20/23),完全缓解率为17%(4/23)。可见PD-1/PD-L1检查点抑制剂可以调动患者自身的免疫系统来识别并杀死某些类型的血癌细胞。
另一项keytruda的Ⅰ期临床试验表明,目前对已获批药物均无治疗效果的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者,接受keytruda和opdvio治疗后,能够达到完全缓解。在29例复发难治HL患者(新药brentuximab ve-dotin治疗失败或干细胞移植治疗失败)中27例对keytruda治疗表现出一定水平的响应或肿瘤缩小,且keytruda的耐受性较好,未出现严重的治疗相关不良反应,仅有3例患者出现轻度治疗相关不良反应[24]。
2.4 肝癌
一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明nivolumab在进展期肝癌中安全有效[25]。研究中75%的患者接受过全身治疗,包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。在42例可评价患者中,8例(19%)在接受nivolumab治疗后获得缓解(肿瘤缩小30%以上)。其中4例取得了12个月的持续缓解,1年的总生存率为62%。病情稳定者占48%,最长的可达17个月。nivolumab安全性和耐受性良好,即使在HBV和HCV感染者中也非常安全,因此HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素。
2.5 乳腺癌
Cimino-Mathews等[26]在2015 AACR年会上指出,MPDL3280A在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。研究共纳入54例转移性三阴性乳腺癌受试者,每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有21个可评估疗效的受试者中,免疫细胞的PD-L1水平达到或超过5%。总体有效率为19%,24周无进展生存为27%。其中完全缓解2例,部分缓解2例,有3例患者在停药之后仍然维持了缓解。受试者的目标病灶缩小,但其他部位出现了新的病灶,但这些新病灶最终还是对治疗表现了应答。在54例可评估安全性的受试者中,MPDL3280A耐受良好。
2.6 直肠癌
Le等[27]一项Ⅱ期临床试验结果显示,在41例晚期癌症患者中有10例直肠癌患者检测示基因错配修复缺陷,采用keytruda治疗后40%患者有肿瘤缩小,而包括胃癌、小肠癌和卵巢癌在内有错配修复缺陷患者的应答率高达71%。相反,错配修复功能完好的患者对keytruda的应答率为0。由于错配修复功能缺陷在Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌的发生率约10%~15%,Ⅳ期<5%,因此PD-1抗体免疫治疗在错配修复功能缺陷的结直肠癌中得到良好的疗效。
2.7 卵巢癌
2015 ASCO年会上2项研究结果指出,针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体对于既往治疗过的进展期卵巢癌显示出抗癌活性。一项Ⅰb期临床试验研究中,75例难治性或复发性卵巢癌的患者接受了静脉ave-lumab注射治疗,病情稳定率为44%,疾病控制率为54.7%。14.7%的患者肿瘤缩小≥30%,包括2例透明细胞癌。临床相关的3级和4级治疗相关不良事件发生率仅为8%,未发生4级或5级不良事件[28]。
另一项Ⅰb期临床研究中,使用22C3抗体克隆鉴定膜表面PD-L1阳性情况(表达率≥1%)。在筛选的96例患者中,49例(51%) PD-L1阳性患者接受了pembroli-zumab治疗,其中26例可评效,客观有效率为11.5%。另外11.5%患者肿瘤缩小<30%,6例患者(23.1%)病情稳定,疾病控制率为34.6%[29]。pembrolizumab安全性好,毒性低,无治疗相关死亡,也未出现因治疗相关不良事件而停药的病例,表明PD-1抑制剂pembrolizumab深度治疗后PD-1阳性的患者有效率较高。
2.8 恶性胸膜间皮瘤
胸膜间皮瘤(pleural mesothelioma,PM)是一种原发于胸膜间皮的罕见、侵袭性恶性肿瘤,治疗选择极其有限。一项Ⅰb期临床试验研究表明,在25例胸膜间皮瘤患者中,接受keytruda治疗后总缓解率(ORR)为28%,且48%的患者病情稳定,疾病控制率达到76%。20%以上患者出现治疗相关不良事件,包括疲乏(24%)、恶心(24%)。研究中未发生治疗相关不良事件的停药,也无治疗相关的死亡事件[30]。因此key-truda治疗恶性胸膜间皮瘤疾病具有较好的疗效。
2.9 头颈肿瘤
一项纳入132例患者的临床试验研究发现pem-brolizumab对复发转移的头颈癌有效,这项研究填补了pembrolizumab对头颈癌领域研究的空白。132例患者中57%出现了肿瘤退缩,客观缓解率为24.8%[31]。无论HPV感染状态如何,患者均可从免疫治疗中获益。目前,两项比较复发转移头颈癌与标准治疗的Ⅲ期临床试验仍在进行之中。
3 展望
随着精准医疗概念的提出,有关免疫治疗与肿瘤基因突变关系的研究得到越来越多的关注。PD-1/PDL1免疫疗法是当前备受瞩目的一类抗癌免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使肿瘤细胞死亡,适用于多种类型肿瘤。各研究机构逐步开展相应的临床项目,调查单药疗法和联合疗法用于多种癌症的治疗,以发掘该类药物的临床价值。目前,opdivo在日本已适用于黑色素瘤,在美国适用于黑色素瘤和非小细胞肺癌,在欧盟喜获批黑色素瘤适应证,同时opdivo用于肺癌治疗的申请已获得欧盟CHMP支持。默沙东公司的keytruda在美国已获批黑色素瘤适应证,并有望近期通过非小细胞肺癌适应证批准。同时keytruda黑色素瘤申请已获得CHMP支持。而阿斯利康公司的MEDI4736和罗氏公司的RG7446目前尚未收获任何适应证。全球知名医药市场调研机构EvaluatePharma预测,opdivo将成为最成功的PD-1免疫疗法之一。
新靶点的研究和开发是目前抗体研究的趋势。目前针对PD-1/PD-L1的研究比较集中,缺少新靶点的开发。同时随着肿瘤联合治疗逐渐规范化,"免疫治疗+"的模式也越来越清晰,成为未来肿瘤治疗的方向。目前生存期延长2.5~6个月才能被认为是有临床意义,何种药物组合可以达到这个新标准还有待研究。应深入开展多种临床试验,从而发现免疫治疗药物的最佳用药方案,为安全、有效、合理的用药提供依据。
