在肿瘤治疗中激酶结构域发生突变是酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的主要机制。最主要的例子就是所有对费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病有效的药物，对BCR-ABL突变T315I均无效。美国The Jackson Laboratory,(Bar Harbor, ME)和英国剑桥的研究人员给予CML小鼠模型口服热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂 IPI-504，来评价能否作为激酶抑制剂。结果表明，IPI-504能够降解BCR-ABL蛋白，减少白血病干细胞的数目，并且能够延长带有T315I突变的小鼠的生存期。在小鼠体内Hsp90抑制T315I的活性较野生型更强。Hsp90联合格列卫治疗CML比任何单一药物更有效，小鼠生存期更长，并且在野生型和T315I型小鼠模型上取得了相同的疗效。以上结果为Hsp90作为一线药物治疗CML，抑制白血病干细胞，防止患者出现耐药克隆提供了理论依据。不是通过抑制激酶的活性，而是消除突变体，这为治疗BCR-ABL引起的白血病和酪氨酸激酶抑制剂治疗其他肿瘤时出现耐药提供了新的治疗策略。[Blood, 15 July 2007, Vol. 110, No. 2, pp. 678-685.]

 

 

(编译：哈尔滨市第一医院血研所 赵东陆)