2007年4月20～22日，作者有幸参加了在葡萄牙里斯本举办的以“维护生命、改善生存的最佳策略”为宗旨的罗氏淋巴瘤全球专家论坛。与会各国专家主要回顾了B细胞淋巴瘤的诊断和治疗进展，提出了临床工作中尚存在的问题并进行了讨论。现就论坛的主要内容做一简要介绍，与国内同行共享。
一、B细胞惰性淋巴瘤的治疗
抗CD20单抗美罗华(rituximab，R)的问世令数十年来踯躅不前的B细胞惰性淋巴瘤的生存状况得到了很大改善。
1.滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗
目前已发表4项以美罗华联合化疗一线治疗FL的III期临床试验数据，见表。
表 美罗华＋联合化疗一线治疗FL的III期临床试验结果
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一线治疗方案 |
疗效 (中位) |
总生存率 |
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CHVP ± R + IFN-a |
EFS |
NR vs 3 yr
p ＜ 0.0001 |
3.5 yr |
91% vs 84%
p = 0.029 |
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MCP ± R |
PFS |
NR vs 29 mo
p ＜ 0.0001 |
4 yr |
87% vs 74%
p = 0.0096 |
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CHOP ± R |
TTF |
NR vs 31 mo
p = 0.0006 |
2 yr |
95% vs 90%
p = 0.016 |
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CVP ± R |
TTP |
34 mo vs 15 mo
p ＜ 0.0001 |
4 yr |
83% vs 77%
p = 0.0290 |
这些临床试验充分肯定了美罗华联合化疗一线治疗FL的疗效和地位，使之成为FL的首选一线治疗方案。
FL复发常见，自然病程 8～10年，因此该病的。如何使FL维持缓解状态？延长缓解持续时间是主要治疗目标之一。鉴于美罗华单药对FL有效、毒副反应相对较少，有愈来愈多的临床试验支持对缓解后的FL患者给予美罗华维持治疗。
ECOG 1496临床试验对R-CVP一线治疗后的FL患者给予美罗华维持治疗2年，结果显示维持治疗组和观察组的预期4年无进展生存时间(PFS)分别为56%和33%，4年总生存率(OS)分别为88%和72%，无严重毒副反应。
EORTC 20981临床试验显示美罗华维持治疗可显著延长PFS，中位PFS超过3年(51.5月，观察组为14.9月)，死亡风险减少约50%，两组3年生存率分别为85%和77%。
上述两个结果初步肯定了FL获得CR后继续美罗华维持治疗的必要性和有效性，有望改善患者的生活质量，延迟或避免复发，减少后续治疗的次数。但是更详细的临床研究尚在进行中，以确定美罗华维持治疗的最佳剂量、方案、给药时机以及维持治疗时间、安全性等。
对于复发/难治FL的治疗，EORTC 20981和GLSG两项研究分别比较了R+CHOP与CHOP、R+FCM与FCM治疗复发/难治FL的疗效，结果显示R-CHOP较CHOP可显著延长中位PFS，两组分别为33.1和20.2个月；R+FCM夜可显著改善复发难治FL的PFS和OS。即使曾经接受过美罗华治疗的复发患者，再次应用美罗华依然能够获得较满意的疗效。美罗华联合化疗诱导治疗和美罗华维持治疗正逐渐成为复发/难治FL的标准治疗方案。
2.慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗
氟达拉滨(F)能改善CLL的治疗，与烷化剂联合化疗可提高有效率，但总生存率并未明显改善。由于B-CLL细胞多数低表达CD20，并可能选择性丢失部分CD20抗原，因此标准剂量美罗华单药治疗CLL反应率低。CALGB研究显示美罗华联合FC或FCM方案疗效显著。M.D. Anderson癌症中心采用R-FC方案治疗300例CLL患者，CR达72%，中位生存时间预期超过7年，许多患者检测其微小残留病灶(MRD)为阴性。该试验发现影响预后的主要因素是患者年龄及治疗前β2-MG水平，70岁以上患者的生存没有改善，与临床分期无关。目前正试用阿伦单抗(Alemtuzumab)与R-FC联合(即R-FCA)治疗年龄＜70岁、β2-MG水平高于正常值上限2倍的CLL患者。美罗华单药治疗或与瘤可宁联合可用于对较强化疗无法耐受的高龄患者，其疗效尚需前瞻性临床试验验证。美罗华单药维持治疗CLL的临床获益尚需临床研究进一步验证。
复发/难治CLL患者接受原治疗方案的总有效率约30%～40%，加入美罗华可提高疗效。有两项临床研究采用此方案治疗复发CLL患者。美罗华联合FC 治疗复发/难治CLL的总有效率(ORR)达73%，中位至进展时间28个月，总生存时间42个月。
美罗华与其他单抗(美罗华+bevacizumab/lumiliximab/阿伦单抗)联合、美罗华+lumiliximab+FC、美罗华+阿伦单抗+FC(R-FCA)、美罗华+pentostatin±苯丁酸氮芥(瘤可宁)以及抗HLA-DR(Hu1D10)单抗等新的治疗方案正在研究中。对于复发进展、病变主要在淋巴结区的患者，已经证实阿伦单抗+氟达拉滨(FluCam)方案有效。
鉴于可供选择的治疗方案较多，以及对CLL分子预后指标了解的增加，如何个体化选择合适的治疗方案已成为临床工作的一项重要内容，应根据患者的体能状况、预后风险因素和疾病分期等综合考虑。
二、B细胞侵袭性淋巴瘤的治疗
1.弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗
近年来弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗取得了显著进展。GELA-LNH 98.5研究确定了8周期美罗华联合CHOP化疗(R-CHOP)作为老年DLBCL患者(＞60岁)的标准一线治疗。中位随访5年，8周期R-CHOP较单纯CHOP治疗的EFS和OS均显著改善，两组的EFS分别为3.8和1.1年。RICOVER-60试验比较了8周期美罗华+6周期CHOP-14(R-CHOP-14)与单纯6周期CHOP-14的疗效，随访3年，R-CHOP-14较CHOP-14的EFS和OS均显著提高，两组EFS分别为66%和47%，OS分别为78%和68%。提示加入8周期美罗华可使剂量密度加强的化疗方案从8周期减为6周期，而疗效并未降低。对年龄＜60岁的年轻患者，MInT试验显示低危-低中危DLBCL患者(aaIPI 0-1)接受美罗华+CHOP类方案较单纯CHOP类方案化疗可显著提高OS，34个月的OS值分别为93%和84%。
RICOVER-60将继续随访以进一步明确老年患者8周期美罗华应联合6还是8周期化疗； GELA研究将继续比较8周期R-CHOP14和8周期R-CHOP21，以明确老年患者剂量密度加强方案是否优于现行的标准方案；既然美罗华联合化疗明确获益，有必要对剂量加强方案如ACVBP(DNR/CTX/VCR/BLM/PDN)联合美罗华进行研究，一项GELA研究正在比较美罗华+ACVBP与标准方案R-CHOP-21的疗效。
美罗华维持治疗DLBCL的结果尚未明确。ECOG 4494 III期临床研究显示接受R-CHOP诱导治疗后以美罗华维持治疗并没有明显获益。但该研究未采用标准8周期美罗华+6～8周期CHOP方案，CR和PR的患者也包括在内，因此可能影响评价。美罗华维持治疗侵袭性淋巴瘤还存在一系列问题：美罗华维持治疗的确切疗效？一线方案将如何影响维持治疗的疗效？以美罗华为基础的一线方案治疗达CR后继续接受美罗华维持治疗结果如何？美罗华维持治疗的最优化方案是什么？2006年8月启动的NHL-13 III期临床研究正是为了阐明上述问题，目前已有74例患者进入研究，计划2008年结束。
尽管DLBCL的EFS和OS大大改善，但是仍有30%～40%的患者在确诊后2～4年内复发。复发患者多采用无交叉耐药的挽救方案，如：DHAP/ESHAP/ICE/mini-BEAM。两项近期研究结果显示美罗华+DHAP或美罗华+ICE(R-ICE)作为挽救方案治疗复发难治侵袭性NHL，可使总有效率和完全缓解率分别提高到62%和53%，显著优于单纯DHAP和ICE方案。目前大多数复发的DLBCL患者已接受美罗华治疗，但仍有必要进行前瞻性研究以确定这类患者的最佳治疗策略。欧洲CORAL试验即在随机研究R-ICE和R-DHAP的疗效。
对挽救方案有效且临床一般状况较好的患者可接受大剂量化疗+自体干细胞移植(HDC/ASCT)，敏感患者仍有50%的机会治愈，不适宜HDC/ASCT的患者可接受姑息性挽救治疗或参加临床研究。但是对加入美罗华后的HDC/ASCT方案有待于重新进行评价。
2. 其他B细胞侵袭性淋巴瘤的治疗
非DLBCL的侵袭性B细胞淋巴瘤也尝试用美罗华治疗。套细胞淋巴瘤(MCL)常规化疗难以治愈，预后不良，中位生存时间＜3年。数项研究显示一线采用美罗华联合化疗优于单纯化疗，可显著延长复发难治患者的缓解持续时间(P＝0.049)，超过2年的持续缓解率也较高，分别为45%和9%。缓解后可选择美罗华维持治疗。2007年版NCCN淋巴瘤指南推荐美罗华联合化疗作为MCL的一线和挽救治疗方案。
R+EPOCH方案一线治疗Burkitt 淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤、R+大剂量MTX治疗原发中枢神经系统淋巴瘤、R-CHOP+鞘内注射MTX+预防性阴囊放疗治疗I/II期原发睾丸淋巴瘤均显示了较好疗效。由于这些病理类型的淋巴瘤较少见，缺乏大样本的临床研究验证。
三、关于药物经济学的探讨
在欧美等国家临床医师不但要能够诊治患者，还需要具备与医院和其他保险基金会协商的技巧，以保证患者能够接受现有的最佳治疗。英国、澳大利亚、加拿大等国家设有专门机构，负责评价临床和药物经济学数据，为政府提供哪些治疗措施可用于哪些适应症等建议。尽管有些治疗措施常常在被批准使用后数月甚至数年才获认可，得到医疗保险资助，但这却是保证大多数患者能够接受现有最佳治疗的必要步骤，因此这种卫生调控体系越来越受到欢迎，世界各国纷纷效仿。就我国现有的经济状况和现今的医疗体制、医疗环境而言，非常值得借鉴，临床医师也应该对卫生经济学有所了解，在实际工作中能够更客观的对待治疗效果和费用，以现有的资源为患者提供“疗”有所值的服务，让患者最大获益。
(北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 淋巴肿瘤内科 朱军)
