解密BCR-ABL信号在慢性粒细胞白血病(CML)进展中的作用在解释肿瘤干细胞生物学方面是很重要的。CML干细胞室在其进展到终末期胚细胞危相过程中是动态的，并且髓样与淋巴样胚细胞不能进行分化。我们在CD34(+)CML细胞转化过程中展示了包括Sonic hedgehog(Shh), Wnt, Notch 与Hox在内的信号网络的交叉调节。CD34(+)细胞中Patched1, Frizzled2, Lef1, CyclinD1, p21 (P</=0.0002)表达的显著上调与HoxA10 与 HoxB4 (P</=0.0001)的显著下调将胚细胞危相从慢性CML中区分出来。我们报道了Shh-依赖的Stat3激活可以调节以上这些相互联系的信号通路。通过可溶性Shh或者Wnt3a刺激CD34(+)CML细胞没有激活Akt或p44/42-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。

 

      有趣的是，与显性负相Stat3β不同，在CD34(+)CML细胞中诱导Stat3激活诱导基因表达的交叉调节。另外，在CML中周期素依赖性蛋白激酶抑制剂(CDKI)对Shh与Wnt3a-依赖性调节提示它们在这个网络中起作用。总结一下，我们的结果提示，通过表达Notch 与Hox通路，包括Stat3, Gli3，β-连环蛋白，细胞周期蛋白D1，Hes1, HoxA10与p21，导致Shh与Wnt高激活状态的下调，可能在CML进展期形成一个重要的集中调节网络。