曲妥珠单抗是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物，卡培他滨是具有靶向作用的化疗药物。既往Pegram等研究证明曲妥珠单抗与5—FU联合在SK-BR-3人乳腺癌细胞系有拮抗作用。Kaori FO等在乳腺癌细胞系如KPL-4和BT-474中进行的体外抗增殖研究中也看到了二者联合的拮抗作用。但在体内研究中，曲妥珠单抗与卡培他滨在KPL-4和BT-474细胞系模型中显示了抗肿瘤活性，且在肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟方面，二药联合优于任何一个单药的作用。因此，在体内研究中并不表现二药在体外的拮抗作用。很可能曲妥珠单抗的体外抗肿瘤机制与体内模型中并不一样。实际上，在大鼠模型中，曲妥珠单抗的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)这一抗肿瘤机制显得更为重要。基于临床前研究的结果，在小鼠体内肿瘤模型中，曲妥珠单抗与卡培他滨联合的抗肿瘤作用优于单药；且曲妥珠单抗是单克隆抗体，为生物制剂，卡培他滨是口服化疗药，二者毒性不重叠。这些推动临床医生进行临床研究观察两药联合对HER2过表达乳腺癌的疗效。

 

      我科从2003年3月~2006年4月，总计入组14例经病理证实的局部晚期或复发转移女性乳腺癌患者。肿瘤组织经免疫组化(1HC)检测HER2表达为++或+++。曲妥珠单抗采用3周方案，即首次给予负荷剂量8mg/kg，以后按照6mg/kg给药，21天为1个周期。卡培他滨开始给药剂2500mg/m²，每日早晚各1次，连续服用14天，休息7天为1个周期。根据患者用药后的不良反应卡培他滨减量或停药。

 

      14例患者全部进行安全性分析，1例患者由于卡培他滨仅服用1天，所以13例进行疗效分析。完全缓解(CR)2例(15.4%)，部分缓解(PR)4例(30.8%)，病情稳定(SD)6例(46.2%)，  其中SD≥6个月2例(15.4%)，病情进展(PD)1例(7.7%)，总有效率为46.2%，临床获益率(CR+PR+SD≥6个月)为61.6%。随访至2006年6月，中位治疗失败时间是3个月，中位疾病进展时间是5个月。5例患者死亡，中位总生存期是73个月(95%置信区间21~125个月)。中位转移后生存期是60个月。最常见的不良反应是手足综合征和胃肠道反应， 发生率均为57.1%(8/14)。出现II度口腔炎3例。2例患者首次输注曲妥珠单抗时出现发热、寒战。还有1例患者出现腹泻、心悸、周围水肿、视物模糊的不良反应，均为I度。

 

      14例患者总计接受卡培他滨治疗83个周期，最少为1个周期，最长用药28个周期。3例患者由于严重胃肠道反应，分别于服用卡培他滨第一周期第6天、第二周期第3天和第3周期后停用。1例患者由于手足综合征和口腔溃疡服用卡培他滨5周期后停药。5例患者由于手足综合征卡培他滨减量至2000mg/m²，减量后患者能较好耐受。

 

      研究显示曲妥珠单抗联合卡培他滨是一个有效、安全的方案，且有生存优势，值得进一步开展研究。此外，卡培他滨适当减量，并不影响疗效，反而由于延长了用药时间，增加了耐受性，进而提高了疗效。目前卡培他滨单药每日给子2000mg/m²，已经列入中国NCCN乳腺癌治疗指南中。

 

 

(军事医学科学院307医院乳癌科  王涛  江泽飞  宋三泰)