自从利妥昔单抗于1997年上市以来，它在CD20表达阳性的淋巴瘤中的疗效得到了广泛的肯定已成为B细胞非霍奇金淋巴瘤最有效的靶向治疗，随着临床应用和个性化治疗的要求，对于不同淋巴瘤亚型或不同年龄患者的研究不断深入，本文就2006年美国血液学年会(ASH)的最新进展予以报道，供同行参考。
1． 弥漫大B细胞淋巴瘤-
治疗老年患者：8个疗程的美罗华加6个疗程的CHOP-14 日益受到关注
流行病学资料提示，与西方国家有所不同，中国淋巴瘤的构成主要以中高度淋巴瘤为主，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤，约占所有淋巴瘤亚型的40-50%。改善这些淋巴瘤患者的预后具有重要意义。
Pfreundschuh等在这次ASH会议上报道了令人瞩目的RICOVER-60试验的3年随访结果，这是目前在老年患者中进行的最大一项随机化临床试验。研究的设计为非劣效性试验。2000.7-2005.6，1222例CD20+ DLBCL患者入选研究并接受评估(中位年龄68岁;IPI=1:30%，IPI=2:28%;IPI=3:26%；IPI=4,5：16%)。老年患者(61-80岁)随机接受6或8个疗程的CHOP-14加或不加利妥昔单抗。主要的研究终点是无事件生存(EFS)，事件定义为需要额外治疗、不能获得完全缓解、疾病进展、复发或死亡。根据意欲治疗分析，6x CHOP -14(n=307)和8x CHOP -14(n=305)的3年EFS率分别为47%和53%；6x R-6xCHOP-14(n=306)和8x R-8xCHOP-14(n=304)的3年EFS率分别为66%和63%。单向log等级检验显示，8xCHOP-14、8xR-8xCHOP-14和8xR-6xCHOP-14明显优于6xCHOP-14，p分别为0.036;p<0.001和p<0.001。在中位观察34.5个月后，6x CHOP -14、8x CHOP -14、8xR-6x CHOP-14和8xR-6xCHOP -14的预期3年总生存(OS)率分别为68%、66%、78%和72%。OS的单向log等级检验结果为：6xCHOP-14与8xCHOP-14比较p=0.836，与8xR-6x CHOP-14比较p=0.018，与8x R-8xCHOP -14比较p=0.260。在多因素分析中，根据预后因素进行分层(LDH升高、进展性III和IV期、ECOG行为状态>1、大包块疾病、>1结外病灶和年龄>70)，两个利妥昔单抗组均能显著改善EFS。但在OS分层多因素分析中，只有8xR-6xCHOP-14(RR 0.63；p=0.003)获得明显改善，而8xR-6xCHOP -14则不能获得改善(RR=0.78；p=0.102)。作者认为，只有8个疗程的R加6个疗程的CHOP-14能同时明显改善EFS和OS，而8x R-8xCHOP -14只能改善EFS，8xR-6xCHOP-14应考虑作为老年DLBCL患者将来试验的标准对照。
而GELA则对预后不良的弥漫大B细胞淋巴瘤进行了一项利妥昔单抗联合ACVBP诱导继之大剂量自身造血干细胞移植(HDC)的试验。该试验的治疗方案为利妥昔单抗(375mg/m2)和ACVBP(阿霉素75mg/m2 d1，环磷酰胺 1,200mg/m2 d1，长春地辛 2mg/m2和博来霉素10mg d1至d5，强的松龙60mg/m2 d1-5)，每个患者接受4个疗程的R-ACVBP方案，反应患者接受BEAM巩固和外周血干细胞支持。2004.1-2005.12，119例DLBCL患者入选。中位年龄为49岁(范围：19-60)，18%为aa-IPI 3，22%的患者骨髓受累，96%的患者LDH>1N，88%的患者结外病变>1个。诱导治疗的CR+Cru率为63%，PR率为25%，疾病稳定为3%，疾病进展为1%。3%的患者死亡但没有进展。血液学毒性与先前应用ACVBP相似。在105例反应患者中，90例接受HDC。在治疗末，81例患者(68%)获得完全缓解，14%获得PR，6%进展。在中位随访15个月后，2年EFS为72% (CI 62-68%),OS为79(CI 69-86%)。虽然该试验没有增加CR率，但EFS的结果令人鼓舞，但需要更长期的随访。
2． 滤泡性淋巴瘤
一线治疗：美罗华加化疗改善长期生存，得到明确
斯坦福大学经验提示，在过去20年尽管滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗取得很多进展，包括新的化疗方案组合和新的药物包括大剂量化疗，FL的总生存并没有改善。Marcus等和Hiddlemann等在这次年会中报道，应用利妥昔单抗联合CVP和CHOP均较单一的化疗可改善总生存。
Marcus等比较了利妥昔单抗加8个疗程的CVP(R-CVP)化疗与单一的CVP。共计321例患者(中位年龄53岁)入选。根据滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI，2-5分)，83%的患者为中至高危。R-CVP组的中位无进展或死亡时间(TTP)为34个月，而CVP组为15个月(p<0.001)。在所有的FLIPI组均能观察到这种TTP的改善，中低危组患者的危险率为0.40(95%可信区间为0.27到0.60)；高危组患者的危险率为0.51(95%可信区间为0.34至0.76)
;总体上，所有的危险率为0.44(95%可信区间为0.32至0.57)。在获得完全反应(CR)或不能确实的CR(Cru)的患者中，R-CVP和CVP的预计4年DFS率分别为54%和17%无病生存(p=0.0001)。最重要的是R-CVP组的患者总生存明显优于CVP组(p=0.03；危险率0.60[95%可信区间0.38至0.96])。作者认为，在滤泡性NHL患者的一线化疗方案中加入利妥昔单抗后，不仅可以改善TTP和DFS，而且对总生存有较好影响。
Hiddemann回顾了德国低度淋巴瘤研究组(GLSL)在过去10年患者的资料，以明确何种治疗方式是影响患者缓解率(RR)、治疗无失败时间(TTF)和OS的关键因素。在1996至2005年，1332例III或IV期 FL患者的资料被收集，应用FLIPI和初治诱导治疗对结果进行分析。治疗包括2个前瞻性随机化比较，包括GLSG1996研究(MCP与CHOP比较)和GLSG2000研究(R-CHOP与CHOP比较)。2个研究的入选标准和危险因素分布相同。结果发现，CHOP虽然较MCP方案的RR更高，但对TTF或OS没有影响。在GLSG2000试验中接受治疗的患者RR(94%比88%,p=0.0002)、TTF(中位48个月比32个月，p<0.0001)和4年OS率(89%比78%，p<0.0001)均优于GSLG1996研究的患者。多因素回归分析显示，利妥昔单抗是导致RR、TTF和OS的最关键的因素(P值分别为<0.001，<0.001和0.0064)。作者认为，利妥昔单抗是改善进展期FL短期和长期疗效的关键因素，最关键的，它可以延长FL患者的OS。
3． 慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(CLL)也是具有较长病程的恶性淋巴细胞肿瘤。由于循环中CD20+细胞数量较大，抗原负荷较重，既往关于利妥昔单抗在CLL中的应用始终存在争议。现在一般的观点是在CLL中利妥昔单抗必须联合其他化疗方案才能有效。
MD. Anderson癌症中心进行的一项II期研究，探索了FCM加利妥昔单抗和pegfilgrastim一线治疗初治系统性CLL的疗效和安全性。入选患者必须b2M<4mg/L。治疗包括氟达拉滨25mg/m2 i.v. d2-4，环磷酰胺250mg/m2 i.v. d2-4和米托蒽醌6mg/m2 i.v. d2和利妥昔单抗375mg/m2。Pegfilgrastim剂量为6mg s.c.。在疗程2-6，FCM在第一天使用，联合R 500mg/m2，pegfilgrastim在d3使用。每4-6周重复一个疗程。31例患者入选了这项研究，其中29例患者在3个月接受评估，21例患者在6个月接受评估。入选患者的中位年龄是57岁(范围38-69)。14例患者(48%)是男性。4例患者(10%)，Rai分期≥3。2例患者具有11q23和17p-异常。12/17例患者(71%)未出现IgVH突变；11/19(58%)例患者ZAP-70免疫组化染色阳性。28例患者(97%)在3个月出现反应(41%CR，17%nPR，39%PR)；10例患者(34%)骨髓中CD5/CD19+细胞<1%。6个月的反应率：33%CR，10%nPR，57%PR，OR率为100%。9例患者因持续性细胞减少但无骨髓侵犯或残余淋巴结肿大考虑为PR。11例患者(55%)在6个月时骨髓中CD5/CD19+细胞<1%。77%的患者出现>/=3级中性粒细胞减少，7%出现上述程度的血小板减少，13%出现贫血。13例患者(45%)出现感染性事件。作者认为FCM-R是一种治疗具有症状的CLL患者的有效的诱导方案。但是，临床反应和流式细胞术反应CD5/CD19+细胞<1%的患者似乎与FCR无显著性差异。
4． 总结
在这次ASH会议上，对利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤的作用进一步肯定。治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，利妥昔单抗联合双周CHOP为治疗老年患者指明新的方向。而治疗滤泡性淋巴瘤，利妥昔单抗则有希望改变过去20年的斯坦福总生存曲线，为改善这些患者的长期生存带来希望。[2006年美国血液年会报道]
(哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军)
