他莫西芬(TAM)及其代谢物在个体间存在的差异对乳腺癌的预后产生深远的影响。TAM经过细胞色素P450 (CYP450)基因包括CYP2C9和CYP2D6表达的代谢酶羟化转化为有效的代谢物，4-羟泰米芬(4-OH TAM)和endoxifen (4-羟-N-去甲基他莫昔芬)。SULT1A1基因与4-OH TAM结合反应有关，因而影响他莫西芬与ER结合。

　　为了研究CYP2D6与ERα多态性之间的关系对他莫西芬代谢的影响，Grabinski等收集了他莫西芬辅助化疗8周以上的301例乳腺癌患者的临床资料和血标本。采用高效液相色谱(HPLC)分析TAM，N-去甲基他莫昔芬(N-DMT)和4-OH TAM水平。CYP2C9 (*2,*3)、CYP2D6 (*2, *3, *4, *6, *7, *8, *14) 和SULT1A1 (*2)基因的基因型通过焦磷酸测序方法进行DNA序列分析。CYP2D6基因型可以分为不良代谢(PM)，中度代谢(IM)和广泛代谢(EM)型。ERα多态性，Pvu II和Xba I，采用Taqman等位基因识别芯片(Taqman Allelic Discrimination Assay)进行检测。采用Wilcoxon秩和检验判断基因型和代谢物水平以及基因型和人种之间的关系。研究中的大部分患者是高加索人(68%)和西班牙人(26%)。The mean (±SD) levels for TAM、4-OH TAM和N-DMT平均水平分别是111.7 (±58.4) ng/ml、2.2 (±1.5) ng/ml和204.7 (±104.1) ng/ml。CYP2D6基因型明显与4-OH TAM水平相关(P=0.0002)。EM和PM (P=0.0001)以及IM和PM (P=0.0029)之间有显著性差异。ERα Pvu II基因型影响TAM的水平(P=0.02)。PP和Pp基因型(P=0.0064)以及PP和pp基因型(P=0.03)之间存在统计学差异。西班牙人的TAM水平(P=0.02)和4-OH TAM水平(P=0.007)明显比高加索人高。

　　研究认为，基因型和人种明显与TAM和4-OH TAM的水平有关，这可能解释临床上患者对TAM治疗的疗效差异。[2006 ASCO年会Abstract No：505，作者J. L. Grabinski]

 

(编译：中国医学科学院肿瘤医院 王竞)