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JCO近期发表了一篇述评。该述评从局限期小细胞肺癌（LSCLC）的研究入组主要为较年轻患者，而LSCLC患者中位年龄为70岁出发，探讨了对于LSCLC的老年患者是否应该接受同步放化疗，未来针对老年LSCLC患者的研究应该设置怎样的终点。医脉通编译报道。
北美、欧洲和亚洲的前瞻性Ⅲ期试验已经广泛地研究和明确了放疗在局限期小细胞肺癌（LSCLC）中的作用。上世纪90年代的Meta分析明确了在化疗中增加胸部放疗可以增加患者的生存获益，里程碑式的0096Ⅲ临床试验表明，改变胸部放疗的具体实施方式（2天一次）可以影响患者的总生存期。其他的随机研究已经评估了胸部放疗时间和顺序对患者的影响，这些研究结果在目前的美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南中均有体现，指南推荐胸部放疗和一线或二线化疗同步进行。同样地，大量的研究证据显示，存在胸部疾病的癌症患者进行预防性头部放疗（prophylactic cranial radiotherapy，PCI）能使患者获益。
尽管已经开展了多项临床试验，但是可用于指导治疗老年患者的前瞻性数据很少，因为这些临床试验很少将老年患者纳入研究。鉴于缺乏足够可信的老年患者数据，而SCLC患者的中位年龄为70岁，Corso等人的综述和这篇述评为老年患者的管理提供了非常有意义的研究。他们对国家癌症数据库（National Cancer Data Base）的分析包含了超过8000例≥70岁的老年患者；虽然分析结果令人沮丧，但是这样的结果也不是完全没有预料到。可能最能说明问题的是，这些患者中有超过40%的患者没有接受胸部放疗，只接受了化疗，原因可能是为了避免放疗毒性。同时，年龄越大、疾病分期越高或存在其他疾病的患者，就越少被给予放疗。另外不知何故，女性患者接受胸部放疗的概率也低于男性患者。
值得注意的是，多因素分析显示，化放疗与患者的生存相关性最强烈。即使是考虑到选择偏倚而对数据进行校正，包括倾向分数匹配和对推荐接受放疗而只进行了化疗患者的亚组分析，结果显示患者从化放疗中的获益仍然很显著。同样地，即使是在很难从传统的强化治疗中获益的患者中，比如年龄超过80岁或者患多种疾病的患者，化放疗仍能显著改善生存。
传统观念认为年龄是预测患者积极治疗获益的独立因子，但传统观念并不一定是来自前瞻性试验的。比如，肿瘤放射治疗协作组（RTOG）的9410研究在确定局部晚期非小细胞肺癌患者的同步化放疗优于序贯化放疗方面起到了关键作用，亚组分析显示合适的老年患者从同步化放疗中获益最大（同步治疗的中位OS为22.4个月，序贯治疗的中位OS为10.5个月）。前瞻性LSCLC试验也得到了相似的可靠证据，比如0096研究显示在小于或大于70岁的患者中，这两类患者的缓解率和无事件生存率均相似。虽然年轻患者的5年总生存率较好，但是超过70岁的患者5年生存率也有16%。加拿大国家癌症研究所（National Cancer Institute of Canada）、美国北部中心肿瘤治疗组（North Central Cancer Treatment Group）和癌症和白血病B组（Cancer and Leukemia Group B）对开展的临床试验进行分析和评估，结果显示，虽然严重的治疗相关骨髓抑制和死亡可能在老年患者中更加常见，但是老年患者对胸部放疗的耐受性良好，不必更加频繁地中断治疗。这些数据支持可以选择合适的老年患者接受化放疗，进行前瞻性临床试验（患者的PS评分为0-2分，诊断前有微小的体重下降），不过对老年患者要加强治疗相关反应的监控。
虽然Corso等人的研究结果很令人振奋，但是研究依旧存在一个重要的局限性——国家癌症数据库缺乏患者的PS、PCI和化疗情况的详细信息，而这些信息均会影响治疗结果。由于目前还不清楚患者不接受胸部放疗的原因，化放疗效果优于单独化疗的研究结果可能存在大量的偏倚，包括患者无法耐受首次放疗或者患者的早期疾病发生进展而没有接受胸部放疗。
尽管存在局限性，比如回顾性分析不能提供临床实践中的真实信息。但是研究涉及到了老年LSCLC患者的治疗决策过程存在两个重要问题：第一，只要有原因，患者就不应该接受化放疗吗？第二，患者能够理解治疗的目标吗？值得注意的是，有相当一部分患者，特别是老年患者，不理解癌症治疗的目标。治疗的普遍模式是，治疗小组通过临床诊断制定一个治疗计划。然而，这样可能会导致那些无法耐受化放疗的患者发生严重的毒性反应，也可能导致能够耐受放化疗的患者治疗不足（比如仅进行化疗）。因此，除了患者的临床表现，也应该考虑其他因素：身体状况、营养情况、认知能力和心理状态、共病负荷、多重用药情况和经社会支持。与可靠的风险分层工具相结合是对于不太适合化放疗的患者的较好的处理方案。近期对老年人身心健康评价方案的删减以构建能够预测老年患者化疗毒性反应模型的工作，是向更好的风险分层迈出了第一步。癌症和老龄化研究小组工具（Cancer and Aging Research Group tool）除了适用于合作小组的工作，目前也在验证其在同步放化疗领域的作用。虽然现在仍缺乏治疗八十岁以上患者的数据，但是老年患者的治疗基本原则必须可以应用于年纪最大的患者，正式的老年身心评估方案应该作为治疗计划的一部分开展实施。
所以，为了减轻毒性反应，让更多的患者接受联合治疗，需要开展哪些工作？在老年患者中用卡铂代替顺铂可降低患者的非血液系统毒性反应，虽然有些研究者在某些特定的治疗情况下不愿意用卡铂，但是一项Meta分析显示，含卡铂和含顺铂的治疗方案的效果相似。使用粒细胞集落刺激因子可以缓解化疗相关的嗜中性粒细胞减少症和与之相关的发病和死亡风险。有计划地减少化疗剂量可能会降低毒性风险而不显著降低疗效。近期在放疗技术方面的进展，包括基于氟脱氧葡萄糖-正电子放射断层造影术的治疗计划、强度调整的放疗和图像引导的自我修正的放射治疗，均降低了暴露在食管和肺部的放射剂量，从而减少了严重毒性反应的风险。
在老年患者中，决定是否应用PCI则是更大的挑战，因为随着年龄的增长，患者的神经系统方面的后遗症风险增加。近期一项研究对比了两种PCI剂量对患者产生的影响，结果显示，随着年龄的增加，患者的生理功能退化、运动功能障碍、记忆力和视觉改变的风险增大。相反地，另一项对监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的分析结果则显示，70岁以上的患者中，PCI可以改善患者生存。一篇美国北部中心肿瘤治疗组（North Central Cancer Treatment Group）的临床试验综述同样提示，老年患者可以从PCI中获益。降低PCI神经毒性的策略包括脑部放疗时避免累及海马体，以及应用类似于美金刚这样的药物，这类药物在阿尔茨海默氏痴呆患者中有活性，可以在脑部放疗中保护脑部。
最后，国家癌症数据库的数据提供的强烈的间接证据显示，无论患者的年龄怎样，同步化放疗应该成为LSCLC的首选治疗方式。已经完成和正在进行的LSCLC的Ⅲ期临床试验将在接下来的几年内获得结果，这些结果将会更新人们对70岁以上患者的治疗方案的认识。此外，在个体化治疗的时代，患者的治疗强度必须根据患者具体的临床情况而制定，PS评分较好的患者应该接受与年轻患者一样的治疗方式，接受同步化放疗。应该明确PS评分较差的老年患者的治疗目标是减轻痛苦，这类患者可以接受最好的维持治疗或者其他治疗方式（化疗或放疗）。而有临界PS评分的患者需要进行风险分级，并且应该讨论这类患者的治疗目标和治疗预期。治疗LSCLC的新试剂/方式的常规的临床试验的研究终点往往是患者的缓解率和生存情况，这类临床试验可能只包括了一小部分合适的老年患者，因为这类临床试验有严格的纳入标准。为了填补认知的空白，针对老年患者的临床试验已经改变了研究终点——患者的毒性反应、生活质量和生理功能的保持情况等才更具有现实意义。
原文编译自：Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: An Age Limit for Combined Modality Therapy? JCO published online on October 26, 2015; DOI:10.1200/JCO.2015.64.0888.
