作者：黄镜 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
胃癌是常见的恶性肿瘤，在世界范围内，其发病率居恶性肿瘤的第四位[1]，我国每年新发病例数居世界首位[2]。胃癌术后复发和转移是胃癌患者死亡的主要原因，我国胃癌患者术后5年生存率约40%。近十年，胃癌的治疗模式发生了显著的改变，晚期转移性胃癌从单纯化疗走向分子靶向药物治疗时代。
1 胃癌围手术期的药物治疗
MAGIC 试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验[3]，该研究结果显示单纯手术组患者的5 年生存率为23%，围手术期化疗组患者的5 年生存率达到了36%，围手术期化疗组较单纯手术组的5 年复发风险降低了34%（P＜0.001）。随后，多中心Ⅲ 期临床试验（FFCD 试验）[4]的研究结果表明围手术期化疗是可切除胃癌患者的首选治疗方法。
多中心Ⅲ期临床试验（EORTC40954 试验）[5]纳入了Ⅱ～Ⅲ期胃或胃-食管结合处局部晚期腺癌患者144 例，入组患者按1∶1 比例被随机分入新辅助化疗组和单纯手术组。术前化疗采用2周期PLF 方案（顺铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶），所有患者未行术后辅助化疗。结果表明，新辅助化疗组的R0切除率（81.9%）高于单纯手术组的R0切除率（66.7%）。经过4.4年的中位随访后，并未发现两组的复发风险差异（P=0.20）或生存差异（P=0.47），这可能是由入组病例数量不够或未行术后辅助化疗导致。
在2015年ASCO年会上，一项关于新辅助化疗用于局部晚期下段食管腺癌或食管-胃结合部癌的Ⅲ期随机对照研究（OEO5 研究）[6]将897例患者按1∶1 随机分组，分别以2周期CF方案（顺铂+5-FU）和4周期ECX方案（表柔比星+顺铂+卡培他滨）化疗后进行二野淋巴结清扫术。结果发现，ECX 方案不良反应较大，但术后并发症发生率未见增加，两组的R0切除率分别为60%和66%，ECX组的无病生存时间（disease-free survival，DFS）较CF 组略有延长（HR=0.88），但两种方案的OS 差异无统计学意义（P=0.3017）。
另一项来自德国的局部晚期可切除胃/食管-胃结合部癌围手术期化疗的Ⅱ/Ⅲ 期研究（AIOFLOT4）[7]预计入组714 例患者，随机将患者分为FLOT 组（5-FU+奥沙利铂+多西他赛，q14天，术前、术后各4 周期）和ECF/ECX 组（表阿霉素+顺铂+5- FU/卡培他滨，q21天，术前、术后各3 周期）。Ⅱ期阶段数据分析结果表明157 例患者病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）和部分缓解率（subtotal response，SR）分别为29.5%和15.2%（P=0.036），对于可切除胃癌或胃食管腺癌患者，FLOT 方案的pCR 显著高于ECF/ECX 方案。Ⅲ期研究的结果将揭示pCR 的改善是否可转化为生存获益。
一项靶向联合围手术期化疗的随机、开放Ⅱ期研究[8]将171例局部进展期胃或食管-胃结合部癌患者分为ECX（表柔比星50mg/m2，d1；顺铂60mg/m2，d1；卡培他滨625mg/m2，bid，d1～d21；q21天）联合帕尼单抗组（9mg/kg d1，q21 天）和单独ECX化疗组，术前、术后各3周期。结果显示，两组局部有效率（pT3/T4 降期率）分别为75%和68%，围手术期使用ECX治疗局部进展期胃食管腺癌加用帕尼单抗未能显著降低患者的降期率（P=0.24），也未能显著改善患者的无进展生存时间（progression- free survival，PFS）（HR=1.21；95%CI：0.78～1.89）和总生存期（overall survival，OS）（HR=1.30；95%CI：0.79～2.13）。
2 胃癌靶向治疗的进展
2.1 HER2阳性胃癌的靶向治疗
HER2 在胃癌治疗中的价值也已被公认，胃癌中也存在不同程度（7%～22%）的HER2过度表达或扩增。ToGA 研究[9]将HER2 阳性晚期胃癌患者随机分为曲妥珠单抗联合化疗组（n=298）和单纯化疗组（卡培他滨或5-FU 联合顺铂）（n=296），曲妥珠单抗联合化疗组的总生存时间为13.8 个月，显著高于单纯化疗组的11.1 个月，全组死亡比例降低了26%。研究表明，HER2 可成为胃癌治疗的重要靶点。
2.2 抗血管生成的靶向治疗
肿瘤细胞或其基质细胞分泌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是启动血管生成的关键因子。异常血管生成是恶性肿瘤的基本特征之一。目前作用于抗血管生成通路的药物有：①利用抗VEGF 的单克隆抗体抑制VEGF 的促血管生成作用，以抗VEGF-A 的贝伐珠单抗为代表药物；②利用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）或采用单抗封闭VEGFR，前者以阿帕替尼为代表药物，后者以抗VEGFR2 的雷莫芦单抗为代表药物。作用于VEGFR2 的靶向治疗药物雷莫芦单抗的Ⅲ期临床研究（REGARD 研究）[10]取得了可喜的积极结果。在转移性和局部晚期不可切除的胃和食管-胃结合部癌患者中，将雷莫芦单抗作为二线药物与安慰剂组做对比，并将355 例入组患者以2∶1 的比例随机分为雷莫芦单抗组（n=238）和安慰剂组（n=117）。结果表明，雷莫芦单抗组的中位OS显著优于安慰剂组（5.2 个月vs 3.8 个月）。这个研究结果首次证明单药靶向治疗能够提高晚期胃癌或食管- 胃结合部癌的生存时间。另一项RAINBOW Ⅲ期试验的结果表明，雷莫芦单抗组联合紫杉醇对比单药紫杉醇用于转移性食管-胃结合部癌或胃癌的二线治疗，能够进一步提高OS（9.63个月vs 7.36个月，P=0.0169）[11]。在多线治疗失败患者中，小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼同样给局部晚期或转移性胃癌患者带来显著的生存获益。Li 等[12]报道的一项随机Ⅱ期临床试验中，阿帕替尼组的OS 比安慰剂组延长约2 个月（P=0.0017）。以上研究结果证实VEGFR2信号转导通路可以作为胃癌治疗的新靶点。
2.3 MET阳性胃癌的靶向治疗
胃癌中MET蛋白的过表达率为13%～22%。近几年关于MET 抑制剂治疗胃食管癌的结果喜忧参半。一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机对照研究（RILOMET-1）[13]将ECX 方案（表柔比星50mg/m2，d1；顺铂60mg/m2，d1；卡培他滨625mg/m2，bid，d1～d21）联合Rilotumumab 15mg/kg 或安慰剂一线治疗609 例肿瘤组织MET基因免疫组化阳性的晚期胃癌或食管-胃结合部癌患者，但该试验由于Rilotumumab联合用药组死亡例数过多而终止，Rilotumumab联合用药组在OS、PFS 和有效率方面较安慰剂组表现更差，且不良反应更多。
2015 年ASCO 年会上报道了一项Onartuzumab联合mFOLFOX6的Ⅱ期临床研究，该研究将123 例晚期HER2 阴性胃食管腺癌患者按1∶1 比例被随机分入Onartuzumab 治疗组和对照组（单用mFOLFOX6 方案），结果表明：Onartuzumab 治疗组的中位PFS 为6.77个月，对照组为6.97个月（P=0.7149）。MET 阳性人群PFS 分别为5.95个月和6.8个月（P=0.4514），联合使用Onartuzumab的效果不佳，总生存期与对照组相比也没有显著差异。Onartuzumab 组因不良事件导致治疗中止的情况与安慰剂组相比更常见[14]。然而，一项Ⅰ期临床试验亚组分析的结果显示，62%（8/13）MET扩增的晚期胃食管癌患者接受MET抑制剂AMG-337治疗获得了客观缓解[15]。MET 抑制剂对胃癌的确切疗效有待进一步研究证实。
2.4 多靶点的靶向治疗和免疫治疗
在2015 年ASCO 年会，胃癌免疫治疗是一大热点。韩国研究者报告，用Pembrolizumab（10 mg/m2，q2w）治疗PD-L1 高表达的复发或转移性胃或食管-胃结合部癌39 例，有效率达到22%，中位缓解时间为24 周，6 个月无进展生存率和总生存率分别为24%和69%，且进一步分析表明PD-L1 的表达水平与有效率显著相关（P=0.01）[16]。
一项在一线或二线治疗失败、复发进展期食管-胃结合部癌患者中进行的比较多激酶抑制剂瑞戈非尼与安慰剂的随机、双盲Ⅱ期临床试验，将152例患者按2∶1的比例分入瑞戈非尼组和安慰剂组，结果显示瑞戈非尼组的PFS 显著提高了1.5个月（11.1 周vs 3.9 周，P＜0.0001），OS 也提高了1.3 个月（25 周vs 19.4 周，P=0.11），但OS在两组间的差异不具有统计学意义[17]。
3 小结
晚期转移性胃癌HER2 基因的高表达与扩增已成为曲妥珠单抗治疗此类胃癌人群的疗效预测指标；针对VEGFR 靶点的新药阿帕替尼和雷莫芦单抗均在治疗晚期胃癌的Ⅲ期随机对比、二线治疗的临床研究中显示出了确切的治疗效果，另外抗PD-L1 单抗和多激酶抑制剂药物也显示出较好的疗效。晚期转移性胃癌的分子靶向药物治疗进一步得到肯定。
