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作者：北京大学肿瘤医院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所结直肠肿瘤外科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 顾晋 潘宏达
最近，在著名杂志JC0上发表了美国临床肿瘤学会（ASC0）关于遗传性结直肠癌的述评。遗传性结直肠癌在我国不多见，特别是遗传性非息肉性结直肠癌（Lynch综合征）的患者还没有引起中国胃肠外科医生的重视。许多Lynch综合征的患者被当做散发型结直肠癌治疗，实际上两者在诊断和治疗方面有很大区别，胃肠外科医生应该了解遗传性结直肠癌的特点和家族史等，规范遗传性结直肠癌的治疗。本文通过对这篇文章的翻译和解读，为国内胃肠外科专家了解和认识遗传性结直肠癌提供有益的相关信息。
一、遗传性非息肉性结直肠癌
遗传性非息肉性结直肠癌（Lynch综合征，Lynch syndrome，LS）是遗传性结直肠癌最常见的综合征，占所有结直肠癌的2%～3%。这个综合征是常染色体显性遗传模式，与错配修复（mismatch repair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM/TACSTD1）突变相关。MMR基因的突变引起DNA微卫星不稳定导致肿瘤的发生，后者常常通过免疫组织化学检测到MMR蛋白表达缺失。携带有MMR基因突变的个体一生中罹患结直肠癌的风险最高，可达30%～70%。通常每3年1次进行的结肠镜检可能会在间期出现肿瘤加速生长，因此，每1～2年的结肠镜检査对携带有MMR基因突变的个体是必要的。
子宫内膜癌是伴有LS的女性患者最易发生的第2种癌。一生罹患子宫内膜癌的机会是30%～60%。现有的资料支持对经阴道超声和子宫内膜活检的很少，只有证据证明外科切除子宫和双侧卵巢可以减少子宫内膜癌的发生。LS的个体发展成其他器官癌的机会也在提高，特别是泌尿道肿瘤（一生罹患风险5%～12%）、小肠或卵巢（一生罹患风险4%～12%）、胃（一生罹患风险8%～10%)、胰腺（一生罹患风险4%）和胆道，还有脑和皮肤。比较MMR基因突变的不同亚型，MLH1突变携带者倾向于在青年时期发展为结直肠癌。而MSH2携带者更有可能发展成结直肠以外的癌，对女性患者来说，MSH6携带者更易发生子宫内膜癌，其风险超过罹患结直肠癌的机会。相对MMR携带者来说，PMS2携带者罹患结直肠癌和子宫内膜癌的机会较低一些（1.5%～20%）。
点评：对于LS患者，首先要了解LS发生基因突变的几个亚型和罹患其他恶性胂瘤的概率和特点。其次，我们要充分认识可能发生第2原发癌的机会，重视子宫内膜癌、泌尿道和胃以及胰腺胆道等部位。以往我们发现的多原发癌，其实有相当一部分是LS引发的并发癌，如果我们了解了这些知识，就有可能有的放矢地积极预防第2原发癌的发生。再次，我们要对MMR突变基因携带者的随访纳入规范，正确掌握疾病的发生规律。
二、经典家族性腺瘤性息肉病
家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）是常染色体异常为特点，表现在结肠和直肠内有10至数千个腺瘤为特点的疾病。据估计，FAP的发生率占所有结直肠癌病例的1%。FAP常常与APC肿瘤抑制基因突变相关。APC基因突变携带者往往从青少年到青年时期就发生结直肠息肉，没有外科切除的息肉，在结肠内疯长，典型的FAP最终发展成为结直肠癌（一生罹患癌症的风险90%）。FAP常常有结肠外表现，特别是胃和十二指肠息肉、硬纤维瘤、甲状腺和脑瘤、先天性视网膜色素上皮肥大、骨瘤和表皮样囊肿等。结直肠癌续发十二指肠和乳头状腺癌作为主要的癌症至死原因的个体常常伴有FAP。因此，结直肠癌手术后随访上消化道是需要的。
点评：FAP临床上非常常见。但是，外科医生们想到的只是手术，以防癌变。我们应该充分认识FAP的发生概率，以及青少年发病的特点。及时干预，预防癌的发生。此外，也要注意其他脏器罹患肿瘤的机会，对于FAP，及时的手术可以预防癌变。对手术后的FAP患者，注意上消化道的检查和随访十分重要。因为我们对结直肠癌术后随访通常只注意下消化道，对于FAP的个体，罹患肠癌接受外科手术以后，每3年的随访当中应该注意上消化道的检查。
三、轻型家族性腺瘤性息肉病
轻型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）是指当患者结直肠内有20～100个腺瘤的时候，可以怀疑为AFAP。AFAP的个体发展成为结直肠癌的机会增加，但是患癌的风险取决于息肉的类型和严重程度。尽管这些患者携带着突变的APC或MUTYH基因，但大多数病例携带的遗传基础不能确定，与经典FAP不同的是，前者发生在青少年，而AFAP患者往往在成年后发生息肉，其临床表现不同，尽管有些需要接受外科结肠切除，但一部分患者通过内镜治疗即可控制，而且，AFAP的家族发生结肠外肿瘤和硬纤维瘤的机会较低。
点评：AFAP实际上与经典FAP不同，应该引起重视。一些外科医生一看到多发息肉就诊断FAP，没有做基因检测，忽略了AFAP的存在。由于AFAP诊断标准不同，与FAP的治疗原则也有区别，因此，应该了解这方面的知识。不是所有的AFAP都需要外科切除结肠，内镜手术也可行。同时，注意结肠外肿瘤的发生机会不同，随访时可以节省不必要的检查。
四、MUTYH相关息肉病
MUTYH相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）是常染色体隐性遗传疾病，表现为结直肠多发息肉为特点。MAP临床上可能与FAP及AFAP类似，但平均发病年龄接近中年，为50岁上下。常常发现100个腺瘤。治疗也与FAP及AFAP相似，可以手术和内镜下治疗，取决于息肉的多少和负荷。基于人群的研究发现，约1/3的携带双等位MUTYH基因突变的携带者在没有结直肠息肉的情况下发生结直肠癌。
点评：临床上要注意，区分经典FAP、AFAP和MAP，MAP的重要特点是常染色体的隐性遗传。临床上息肉的表现又比较少，对50岁以上的中老年人发现息肉要想到MAP。而且治疗方面与FAP的原则基本相似。
五、家族性结直肠癌X型
尽管阿姆斯特丹标准（两代人中有3位亲属罹患结直肠癌，其中1位在50岁以前被诊断）最初是用来明确LS风险的结直肠癌家系的，但是，值得注意的是携带MMR基因突变者中只有不到一半的人适合阿姆斯特丹标准，而且在适合阿姆斯特丹标准的个体中，约有40%的人并没有表现出MMR基因缺陷引发的肿瘤，也没有看到任何的MMR基因突变。对于符合阿姆斯特丹标准、但MMR突变阴性状态的家族，研究提示，最可能是家族性结直肠癌载型。已经确定，这些家族罹患结直肠癌的风险增加，但是结肠外发生癌的危险并没有增加。由于缺乏统一的基因方面的解释，家族性结直肠癌载型可能不是一种单一的疾病，但可能是带有多个致病因素的不同疾病。
点评：对于家族性结直肠癌X型，我们以前很少听到和掌握。其实它的要点是涵盖了阿姆斯特丹的标准，但是从基因检测当中有没有发现携带MMR基因。这个比例还不低，应当引起重视。从诊断来看，符合阿姆斯特丹标准、但是又没有携带MMR基因、或没有发生MMR突变引发的肿瘤。
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文献来源：中华胃肠外科杂志，2015，18（11）：1080-1083
